究竟什么是免疫細(xì)胞治療？免疫細(xì)胞治療又有哪些分類(lèi)？如果沒(méi)有一定的免疫學(xué)背景知識(shí)儲(chǔ)備，很難真正對(duì)這項(xiàng)技術(shù)有一個(gè)全面的了解和認(rèn)識(shí)。以下內(nèi)容便是對(duì)這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行的簡(jiǎn)單闡述。
（一） 什么是免疫細(xì)胞治療
腫瘤細(xì)胞免疫治療又稱(chēng)腫瘤生物治療方法，即將經(jīng)過(guò)處理的自體或異體的免疫細(xì)胞或免疫分子輸入患者體內(nèi)，恢復(fù)與增強(qiáng)腫瘤患者自身的免疫監(jiān)測(cè)與殺瘤功能，有效地殺滅患者術(shù)后和放、化療后體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤，預(yù)防復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移和最終根治腫瘤的目的。經(jīng)過(guò)處理的自體或異體的免疫細(xì)胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，兼顧治療和保健的雙重功效。經(jīng)過(guò)處理的自體或異體的免疫細(xì)胞包括非特異性激活和特異性激活的效應(yīng)細(xì)胞，前者是采用非特異性刺激因子（IL-2、干擾素等細(xì)胞因子）刺激前體效應(yīng)細(xì)胞，使其活化為具有抗腫瘤活性的效應(yīng)細(xì)胞，如LAK細(xì)胞、NK細(xì)胞、iNKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（Cytokine Induced Killer Cell, CIK）、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）等；特異性激活的效應(yīng)細(xì)胞是指采用特定腫瘤抗原作刺激物所誘導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，如樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CD8+細(xì)胞）等。
（二）免疫細(xì)胞治療分類(lèi)
1、LAK細(xì)胞免疫治療
淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（Lymphokineactivated Killer Cell, LAK）LAK是采用白細(xì)胞介素-2（IL-2）在體外刺激活化外周血單個(gè)核細(xì)胞而誘生出的具有非特異性細(xì)胞毒作用的效應(yīng)細(xì)胞，此細(xì)胞于1982年由美國(guó)NCI的Roserberg研究室首先發(fā)現(xiàn)。隨后的研究表明，LAK細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞為活化的自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer Cell，NK）。LAK曾是20世紀(jì)80年代至90年代中期腫瘤免疫治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，是臨床上應(yīng)用最多的過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療方法，并于1992年獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，正式成為轉(zhuǎn)移性腎癌的治療藥物。截止到目前，這也是為數(shù)不多的正式取得FDA批準(zhǔn)上市的免疫細(xì)胞治療藥物之一。但是由于該療法采用常規(guī)方法誘導(dǎo)，難以獲得足夠數(shù)量的效應(yīng)細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞的效率低，為達(dá)到更好的療效而應(yīng)用大劑量IL-2會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用，已經(jīng)逐漸被技術(shù)更為成熟的NK細(xì)胞免疫治療所取代。
2、NK細(xì)胞免疫治療
自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer Cell，NK）是先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是機(jī)體抗御感染和防止細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。NK細(xì)胞無(wú)需腫瘤特異性抗原識(shí)別便可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，是腫瘤免疫治療的重要效應(yīng)細(xì)胞，被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為“抗癌第一道防線(xiàn)”。NK細(xì)胞在腫瘤早期或患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞數(shù)量少時(shí)即可發(fā)揮作用。NK細(xì)胞治療具備廣譜性，通常與化療、放療和手術(shù)治療結(jié)合使用。在常規(guī)治療方式將患者體內(nèi)大多數(shù)腫瘤細(xì)胞清除后，進(jìn)一步清除對(duì)化療和放療有抗藥性的殘留腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞還能夠深入組織和器官的內(nèi)部，清除化療、放療和手術(shù)治療達(dá)不到的區(qū)域的腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞治療總體有效率38%～70%，降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率40%～50%。
NK細(xì)胞是最有效的能殺滅腫瘤干細(xì)胞的免疫細(xì)胞，最近20年關(guān)于癌癥的根源最大的研究突破就是腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)。 一系列研究都證實(shí)腫瘤干細(xì)胞確實(shí)存在，而且是癌癥發(fā)病的主謀。近期意大利、法國(guó)和美國(guó)的研究小組分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞對(duì)多種腫瘤干細(xì)胞（比如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、口腔鱗狀細(xì)胞癌、大腸癌的腫瘤干細(xì)胞）都能高效地進(jìn)行殺傷，而且此殺傷作用比對(duì)普通癌細(xì)胞的殺傷作用更強(qiáng)。
其可能的作用機(jī)制為：
1)、腫瘤干細(xì)胞往往HLA-I分子的表達(dá)量很低，無(wú)法對(duì)NK細(xì)胞的活性起到有效抑制作用。
2)、腫瘤干細(xì)胞表面的NK細(xì)胞激活受體相應(yīng)的配體表達(dá)增加。比如在神經(jīng)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞表面高水平表達(dá)DNAM-1和NKp46配體, 在大腸癌干細(xì)胞中NKp30和NKp44配體高水平表達(dá)。
人體內(nèi)NK細(xì)胞無(wú)須特殊刺激信號(hào)誘導(dǎo)就可以對(duì)某些腫瘤干細(xì)胞（如大腸癌干細(xì)胞）進(jìn)行殺傷。而對(duì)另一部分腫瘤干細(xì)胞（如神經(jīng)母細(xì)胞瘤，黑色素瘤的干細(xì)胞），必須要有細(xì)胞因子參與活化的NK細(xì)胞才可以殺死。NK細(xì)胞的活化狀態(tài)與其殺傷腫瘤干細(xì)胞的能力密切相關(guān)。
因此，這些研究為進(jìn)一步探索利用NK細(xì)胞進(jìn)行實(shí)體瘤的NK免疫治療的可能性提供了理論基礎(chǔ)，但是，如何在體外獲得大量經(jīng)過(guò)擴(kuò)增激活的NK細(xì)胞成為了NK免疫治療的關(guān)鍵。
3、iNKT細(xì)胞免疫治療
iNKT細(xì)胞(invariant nature killer T,iNKT)是T淋巴細(xì)胞中獨(dú)特的亞群。它們表達(dá)恒定的TCRVα14與NK細(xì)胞的部分標(biāo)識(shí)。iNKT細(xì)胞也被認(rèn)為是典型的NKT細(xì)胞。iNKT細(xì)胞與多種腫瘤和自身免疫性疾病有關(guān)，在這些腫瘤患者和病人體內(nèi)，iNKT細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，激活iNKT 細(xì)胞能顯著改善腫瘤和多種疾病的癥狀。
4、γδT細(xì)胞免疫治療
γδT細(xì)胞是介于特異性免疫與非特異性免疫之間的一種特殊類(lèi)型的免疫細(xì)胞，主要分布于皮膚和黏膜組織，一般不超過(guò)T細(xì)胞總數(shù)的5%，γδT細(xì)胞處于機(jī)體免疫防護(hù)系統(tǒng)的第一線(xiàn)，在抗腫瘤免疫中具有重要的作用，具有細(xì)胞毒性和分泌多種細(xì)胞因子及趨化因子的功能。由于γδT細(xì)胞具有獨(dú)特的抗原識(shí)別特性和組織分布，使其成為最合適的早期抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞之一，與其他天然免疫細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體防御惡變的第一道屏障，在抗腫瘤免疫監(jiān)視和免疫效應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。
5、CIK細(xì)胞免疫治療
細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine induced killer ,CIK)是人外周血中單個(gè)核細(xì)胞在體外經(jīng)多種細(xì)胞因子(γ-干擾素、CD3單抗、和白介素-2等)刺激后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。該細(xì)胞具有T淋巴細(xì)胞的抗瘤活性和非主要組織相容性復(fù)合體(major hismcompatibility complex, MHC)限制性殺瘤的優(yōu)點(diǎn)。CIK細(xì)胞群中的主要效應(yīng)細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子,故又被稱(chēng)為NK細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞，其在正常人外周血中極其罕見(jiàn)，僅1%—5%。通常情況下CIK細(xì)胞擴(kuò)增后端粒酶活性降低，所擴(kuò)增的細(xì)胞壽命明顯縮短，同時(shí)擴(kuò)增倍數(shù)有限而無(wú)法滿(mǎn)足多次治療的需求。CIK細(xì)胞中CD3+CD8+及CD3+CD56+效應(yīng)細(xì)胞為典型的T細(xì)胞類(lèi)型，容易引起GVHD(移植物抗宿主病)。CIK細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)相對(duì)較為成熟簡(jiǎn)單，對(duì)手術(shù)后或放化療后患者效果比較顯著，能消除殘留微小的轉(zhuǎn)移病灶，防止癌細(xì)胞擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，提高機(jī)體免疫力，有一定的抗腫瘤作用。
6、DC細(xì)胞免疫治療
樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic Cell，DC）起源于體內(nèi)的多能造血干細(xì)胞，經(jīng)血流分布到全身各處，因其有膜樣和樹(shù)突狀突起而得名。它能高效地?cái)z取、加工處理和遞呈抗原，未成熟DC具有較強(qiáng)的遷移能力，成熟DC能有效激活初始型T細(xì)胞，處于啟動(dòng)、調(diào)控，并維持后天免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。1973年Steinman和Cohn首次分離DC。1992年Steinman實(shí)驗(yàn)室首先建立了用重組粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）從小鼠骨髓中大量培養(yǎng)制備DC的方法。DC在成熟的過(guò)程中，由接觸抗原的外周組織遷移進(jìn)入次級(jí)淋巴器官，與T細(xì)胞接觸并激發(fā)免疫應(yīng)答。DC作為目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的APC，能夠誘導(dǎo)特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)生成。近年來(lái)研究表明,應(yīng)用腫瘤相關(guān)抗原或抗原多肽體外沖擊致敏DC，回輸或免疫接種于載瘤宿主，可誘發(fā)特異性CTL的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而起到對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷功能。但由于惡性腫瘤細(xì)胞普遍存在著針對(duì)特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的免疫逃逸現(xiàn)象，單獨(dú)的DC細(xì)胞特異性免疫治療通常需要與非特異性免疫細(xì)胞治療相結(jié)合，才能起到對(duì)惡性腫瘤的最佳治療效果。
7、DC+CIK細(xì)胞免疫治療
DC+CIK(或DC/CIK)是應(yīng)用經(jīng)抗原刺激的樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）誘導(dǎo)CIK細(xì)胞產(chǎn)生特異性腫瘤殺傷作用的治療技術(shù)，即將樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）與CIK細(xì)胞進(jìn)行共同培養(yǎng)而成的殺傷性細(xì)胞群體（DC-CIK）。CIK細(xì)胞和DC細(xì)胞是細(xì)胞免疫治療的兩個(gè)重要組成部分，兩者聯(lián)合可提高療效。
8、CTL細(xì)胞免疫治療
細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）為一種特異T細(xì)胞，專(zhuān)門(mén)分泌各種細(xì)胞因子參與免疫作用。對(duì)某些病毒、腫瘤細(xì)胞等抗原物質(zhì)具有殺傷作用，與自然細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體抗病毒抗腫瘤免疫的重要防線(xiàn)。它的作用特點(diǎn)：具有高效性；具有抗原特異性；具有自身MHC限制性。CTL細(xì)胞免疫療法是利用自身的淋巴細(xì)胞，在體外通過(guò)靶細(xì)胞抗原和淋巴因子的誘導(dǎo)，分化擴(kuò)增CTL細(xì)胞，再經(jīng)靜脈回輸體內(nèi)，從而有效地發(fā)揮免疫效應(yīng)，達(dá)到清除病毒和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。
9、TIL細(xì)胞免疫治療
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell，TIL）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，是一群富含腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的異質(zhì)細(xì)胞。研究表明從患者的新鮮腫瘤組織中對(duì)其進(jìn)行體外分離擴(kuò)增后，其具有很強(qiáng)殺瘤活性。其體外抗瘤效應(yīng)比LAK強(qiáng)50～100倍以上，具有良好的應(yīng)用前景。但目前產(chǎn)生腫瘤特異性T細(xì)胞的技術(shù)問(wèn)題是當(dāng)前使用TILs進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)難以克服的障礙。只有30%～40%的活檢標(biāo)本能產(chǎn)生良好的T細(xì)胞群體，而且該過(guò)程耗時(shí)費(fèi)力，大約需要6周的時(shí)間才能生產(chǎn)可用于輸注的T細(xì)胞，且數(shù)量無(wú)法保證，很大程度上制約了其臨床治療的應(yīng)用與推廣。