重大突破：開啟微生物生命暗物質(zhì)的合成開關(guān)！
小楊 / 2024-05-16 09:03:49
微生物具有合成多種天然產(chǎn)物的能力。但在微生物合成天然產(chǎn)物時(shí)，大量合成基因仍處于沉默狀態(tài)，限制了更多新天然產(chǎn)物的合成，這些產(chǎn)物被稱為微生物“生命暗物質(zhì)”。
近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所研究員羅小舟與美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校教授杰·基斯林、深圳灣實(shí)驗(yàn)室化學(xué)生物學(xué)研究所研究員唐嘯宇，聯(lián)合在《自然·代謝》發(fā)表最新研究成果。研究團(tuán)隊(duì)利用泛基因組分析技術(shù)，在鏈霉菌屬中鑒定了597個(gè)基因。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵途徑，能顯著提升鏈霉菌的天然產(chǎn)物產(chǎn)量，并產(chǎn)生具有藥物潛力的新化合物。這一成果對(duì)開發(fā)新型抗生素及提高天然產(chǎn)物產(chǎn)量具有重要意義。
中國(guó)科學(xué)院院士鄧子新評(píng)價(jià)：“這項(xiàng)成果不僅激發(fā)了我們重啟微生物天然產(chǎn)物‘暗物質(zhì)’生物合成的興趣，也為合成生物學(xué)在藥物研發(fā)等領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新策略。”
開發(fā)改造“細(xì)胞工廠”的新方法
放線菌是用于生產(chǎn)抗生素的主要微生物之一。作為放線菌門類中最典型的一類，鏈霉菌是已知生物合成基因簇最豐富的微生物之一。因此，鏈霉菌也被稱為“細(xì)胞工廠”。
“為了在自然環(huán)境中生存，鏈霉菌可以進(jìn)化出大量次級(jí)代謝基因，以基因簇形式生產(chǎn)各種生物活性物質(zhì)，來(lái)抵抗外敵和抑制競(jìng)爭(zhēng)者。”中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所助理研究員王欣然介紹，相比其他微生物，鏈霉菌中的次級(jí)代謝基因簇更多，不同菌株間能力差異也很大。
在研究團(tuán)隊(duì)看來(lái)，如果能找到產(chǎn)生生物活性物質(zhì)能力有差異的鏈霉菌菌株，并研究哪些基因可能與活性物質(zhì)的高產(chǎn)共同進(jìn)化，就有望找到改造鏈霉菌促進(jìn)產(chǎn)物合成、激活沉默基因簇的新方法，進(jìn)而揭秘微生物“生命暗物質(zhì)”。
然而，與大腸桿菌、酵母菌等微生物相比，放線菌的遺傳改造技術(shù)并不成熟。目前，該領(lǐng)域研究主要集中在對(duì)單個(gè)菌株的遺傳物質(zhì)、生活環(huán)境和代謝物質(zhì)等進(jìn)行調(diào)控，鮮有通用策略來(lái)提高不同天然產(chǎn)物產(chǎn)量。
為此，羅小舟團(tuán)隊(duì)花了將近4年時(shí)間，利用泛基因組分析技術(shù)，系統(tǒng)分析整個(gè)鏈霉菌屬基因組，跳過(guò)了對(duì)放線菌單個(gè)菌株的研究，聚焦種群規(guī)律，建立了囊括20余種不同放線菌菌株的公共操作平臺(tái)，通過(guò)“自下而上”的方式開發(fā)了普適性的改造方法。羅小舟說(shuō)，這一方法節(jié)省了傳統(tǒng)基于機(jī)理研究所耗費(fèi)的時(shí)間與人力成本，為開發(fā)適用于多種植物和微生物的天然產(chǎn)物生產(chǎn)改造技術(shù)提供了新思路，并加快了探索天然產(chǎn)物合成未知領(lǐng)域的進(jìn)程。
找到提升天然產(chǎn)物產(chǎn)量關(guān)鍵途徑
研究團(tuán)隊(duì)利用泛基因組分析技術(shù)，鑒定了鏈霉菌中與聚酮化合物基因簇共同進(jìn)化的597個(gè)基因，并發(fā)現(xiàn)其中合成輔酶吡咯喹啉醌（PQQ）的基因簇，在鏈霉菌合成天然產(chǎn)物的過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。通過(guò)與上海交通大學(xué)教授白林泉、華中科技大學(xué)教授孫宇輝合作，研究人員在鏈霉菌菌株和工業(yè)放線菌菌株中引入PQQ的生物合成途徑后發(fā)現(xiàn)，至少有16385種代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量顯著提高。其中，慶大霉素、安絲菌素等36種已知天然產(chǎn)物，有望用于制備菌劑、抗真菌劑和抗癌劑等。
值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)還觀察到有新的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，其中一些具有潛在抗生素活性和臨床感染菌株活性。“這證實(shí)了引入PQQ的生物合成途徑使得鏈霉菌中一些沉默的基因簇被喚醒，激活了鏈霉菌中未被發(fā)現(xiàn)的潛在代謝途徑，為新型抗生素等藥物的開發(fā)提供了重要線索。”羅小舟說(shuō)。此外，研究通過(guò)深入的蛋白質(zhì)組和代謝組分析發(fā)現(xiàn)，引入PQQ的生物合成途徑增強(qiáng)了鏈霉菌合成多種天然產(chǎn)物的效率。
“未來(lái)，我們將利用合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，對(duì)鏈霉菌中已發(fā)現(xiàn)的597個(gè)基因進(jìn)行自動(dòng)化分析，并隨著更多基因功能表征，深入研究各個(gè)基因?qū)μ烊划a(chǎn)物的增產(chǎn)和激活機(jī)理等。”羅小舟介紹，團(tuán)隊(duì)將持續(xù)推進(jìn)菌株的開發(fā)改造工作，探索鏈霉菌在生產(chǎn)抗生素和天然產(chǎn)物等方面的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。
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