CTL是什么細(xì)胞？它是如何成為腫瘤致命克星的？
小楊 / 2025-01-24 09:13:30
CTL細(xì)胞即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的核心，能監(jiān)控清除感染源、抗腫瘤。其發(fā)育歷經(jīng)多階段，活化后分化為效應(yīng)細(xì)胞清除靶細(xì)胞。CTL細(xì)胞免疫療法利用CTL細(xì)胞殺傷病毒和腫瘤細(xì)胞，適用于多種患者。
CTL是什么細(xì)胞？它是如何成為腫瘤致命克星的？
在人體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，
CTL細(xì)胞宛如一位英勇無畏的戰(zhàn)士，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的核心組成部分，為我們的身體抵御各種病原體的侵襲立下汗馬功勞。
一、CTL細(xì)胞的定義與別稱
CTL細(xì)胞，即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，也常被稱為CD8+T細(xì)胞，它在機(jī)體對抗病毒、細(xì)菌及腫瘤等病原體的戰(zhàn)役中扮演著關(guān)鍵角色。
二、CTL細(xì)胞的來源與發(fā)育
如同士兵的成長歷程，
CTL細(xì)胞的發(fā)育也有著嚴(yán)格的階段，其發(fā)育始于胸腺內(nèi)的淋巴祖細(xì)胞，淋巴祖細(xì)胞需歷經(jīng)雙陰性(DN，即CD8–CD4–)階段及雙陽性(DP，即CD8+CD4+)階段，方可分化為單陽性(SP)CD8+或CD4+胸腺細(xì)胞。這一過程就像一場嚴(yán)格的篩選，只有通過與肽-MHCI類復(fù)合物的相互作用，即陽性選擇，才能產(chǎn)生CD8+SP細(xì)胞;隨后，這些細(xì)胞遷移至髓質(zhì)，經(jīng)歷陰性克隆選擇，剔除與自身抗原具有高親和力的T細(xì)胞，最終成熟的單陽性CD8+T-αβ細(xì)胞被釋放至血液循環(huán)中。
在淋巴造血過程中，T-αβ細(xì)胞由CD34+造血干細(xì)胞衍生而來，這些干細(xì)胞在遷出骨髓前會(huì)表達(dá)CD2、CD5及CD7等標(biāo)志物，進(jìn)入胸腺后開始表達(dá)CD3，接著表達(dá)CD4+和CD8+(進(jìn)入DP狀態(tài))，經(jīng)過陽性和陰性克隆選擇的考驗(yàn)后，它們才正式成為CD8+T-αβ細(xì)胞，投身到血液循環(huán)中，履行自己的使命。
1、監(jiān)控與清除感染源
未活化/靜息狀態(tài)的CD8+T細(xì)胞具備增殖并分化為細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞的能力，時(shí)刻監(jiān)控著機(jī)體，一旦發(fā)現(xiàn)感染源，便迅速行動(dòng)，將其清除。
2、抗腫瘤免疫功能
CD8+T細(xì)胞的缺失會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗腫瘤免疫功能的喪失，它能夠特異性地識別腫瘤細(xì)胞，直接對其發(fā)起攻擊，是抗腫瘤免疫的主要驅(qū)動(dòng)力。
3、細(xì)胞亞群分類
通常，循環(huán)系統(tǒng)及淋巴結(jié)中的CD8+T細(xì)胞依據(jù)其分化狀態(tài)可分為未活化T細(xì)胞、效應(yīng)性T細(xì)胞及記憶性T細(xì)胞等多個(gè)亞群，其中，記憶性細(xì)胞包括組織駐留記憶T細(xì)胞(TRM)、中樞記憶T細(xì)胞(TCM)以及效應(yīng)記憶T細(xì)胞(TEM)，它們就像一支訓(xùn)練有素的后備軍，在需要時(shí)能夠迅速響應(yīng)并發(fā)揮作用。
未活化CD8+T細(xì)胞能夠識別主要組織相容性復(fù)合體(MHCI類分子)上的抗原，當(dāng)被激活后，它會(huì)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞(CTL)。
然而，CD8+T細(xì)胞的活化并非單打獨(dú)斗，它需要額外的助力，抗原呈遞細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞，DC)在MHCI類分子上呈遞內(nèi)源性抗原肽，這些肽被TCR及CD8+T細(xì)胞上的CD8共受體所識別，DC細(xì)胞呈遞由病毒感染或腫瘤細(xì)胞改變的多肽，通過TCR結(jié)合激活抗原特異性的CD8+T細(xì)胞;同時(shí)，CD80/86這樣的共刺激信號以及由樹突狀細(xì)胞(DC)和已活化的CD4+T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子也起著關(guān)鍵作用;多數(shù)情況下，CD4+T細(xì)胞扮演著重要角色，幫助CD8+T細(xì)胞充分活化，提升共刺激信號，達(dá)到最佳刺激狀態(tài);不過，在某些特殊情況下，如某些病毒或細(xì)菌等感染因子的作用下，即使沒有CD4+T細(xì)胞的參與，也能通過激活toll樣受體或促使IL-1、I型干擾素釋放等方式，激活DC，從而觸發(fā)CD8+T細(xì)胞的活化。
一旦活化，CD8+T細(xì)胞就會(huì)經(jīng)歷克隆擴(kuò)增，形成具有不同表型和功能的效應(yīng)細(xì)胞，這些效應(yīng)細(xì)胞的主要職責(zé)是清除被感染的靶細(xì)胞，但大多數(shù)效應(yīng)細(xì)胞的壽命相對較短，完成清除感染或腫瘤細(xì)胞的使命后，它們就會(huì)走向凋亡，不過，仍有一小部分(5%-10%)的效應(yīng)細(xì)胞會(huì)以不同的表型存活下來，成為長壽命的記憶性細(xì)胞。
例如，陸軍軍醫(yī)大學(xué)全軍免疫學(xué)研究所葉麗林團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院唐忠輝團(tuán)隊(duì)及南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院孫倍成團(tuán)隊(duì)的合作研究中，首次發(fā)現(xiàn)在腫瘤引流淋巴結(jié)中存在腫瘤抗原特異性的記憶CD8+T細(xì)胞(TdLN-T_TSM)，這一發(fā)現(xiàn)打破了在腫瘤負(fù)荷下只存在耗竭T細(xì)胞、不存在腫瘤特異性記憶T細(xì)胞的傳統(tǒng)概念，進(jìn)一步完善了PD-1ICB的時(shí)空作用機(jī)制。
細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過多種機(jī)制來殺傷靶細(xì)胞，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞的凋亡和清除。
1、釋放細(xì)胞毒性顆粒
許多CTL細(xì)胞會(huì)釋放細(xì)胞毒性顆粒，其中包含促凋亡分子，當(dāng)T細(xì)胞受體(TCR)與MHCI類分子結(jié)合時(shí)，會(huì)促使胞質(zhì)溶膠中的穿孔素和顆粒酶被合成，結(jié)合完成后，顆粒酶被釋放，專門靶向并殺死鄰近的細(xì)胞，而穿孔素則聚集在靶細(xì)胞膜上，為顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞打開通道，顆粒酶作為一組能夠活化半胱天冬酶的絲氨酸蛋白酶，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
例如，美國基因工程技術(shù)公司基因泰克的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)體蛋白分選轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ESCRT)能夠用來防御CTL兩種蛋白的進(jìn)攻，它可以修復(fù)穿孔素在質(zhì)膜上產(chǎn)生的孔洞，拖延顆粒酶進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的時(shí)間，甚至完全阻止它們進(jìn)入。
2、細(xì)胞間的直接相互作用
CD8+T細(xì)胞能夠通過與淋巴細(xì)胞及受感染靶細(xì)胞表面表達(dá)的Fas受體和Fas配體(FasL)相結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程。
3、分泌細(xì)胞因子
活化的CD8+T細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素γ(IFNγ)、腫瘤壞死因子α(TNFα)和淋巴毒素-α等，這些因子在宿主防御機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如，IFNγ不僅能夠上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體I類分子(MHCI)的表達(dá)，還能有效抑制病毒復(fù)制，增強(qiáng)對感染細(xì)胞的識別能力。
在抗病毒免疫作用中，病毒感染后的初期階段，naiveCD8+T細(xì)胞會(huì)迅速分化為效應(yīng)細(xì)胞，病毒抗原被固有免疫細(xì)胞表面的多種模式識別受體識別，觸發(fā)I型干擾素的產(chǎn)生，進(jìn)而介導(dǎo)效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展;同時(shí)，巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-12(IL-12)能夠誘導(dǎo)T-bet的表達(dá)，促使細(xì)胞獲得抗病毒的細(xì)胞毒性功能。
在抗腫瘤免疫作用方面，CD8+腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TIL)通過特異性識別腫瘤抗原并直接殺死轉(zhuǎn)化細(xì)胞，介導(dǎo)腫瘤排斥反應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中，效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞分泌的IL-2、IL-12和IFNγ等細(xì)胞因子，能夠顯著提高CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒能力，實(shí)現(xiàn)對靶向腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，研究表明，腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞水平的升高與多種癌癥的抗腫瘤作用及預(yù)后改善密切相關(guān)。
六、CTL細(xì)胞免疫療法
CTL細(xì)胞免疫療法是一種利用自身靜脈血淋巴細(xì)胞的治療方法，通過體外誘導(dǎo)培養(yǎng)，將淋巴細(xì)胞分化擴(kuò)增成具有強(qiáng)大殺傷力的CTL細(xì)胞，再經(jīng)靜脈回輸體內(nèi)，從而有效發(fā)揮免疫效應(yīng)，達(dá)到清除病毒和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。
這種療法主要適用于以下幾類人群：
1、體質(zhì)虛弱與術(shù)后恢復(fù)緩慢者：對于腫瘤手術(shù)前體質(zhì)虛弱、術(shù)后恢復(fù)緩慢且擔(dān)憂隱匿性瘤細(xì)胞未完全清除的患者，是一種有效的輔助治療手段。
2、免疫力低下群體：放療、化療后免疫力低下，伴有明顯副作用(如食欲減退、惡心、脫發(fā)及皮膚炎癥等)的患者，可借此增強(qiáng)放化療效果，減輕副作用。
3、放化療副作用擔(dān)憂者：為擔(dān)心放化療潛在副作用，希望利用先進(jìn)技術(shù)提升治療效果的患者提供了選擇。
4、癌細(xì)胞廣泛擴(kuò)散的晚期患者：在常規(guī)治療方法無法有效控制病情時(shí)，為期望延長生存期、提高生活質(zhì)量的患者帶來了新的希望。
例如，在日本的一項(xiàng)研究中，研究人員通過誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)培養(yǎng)出自然殺傷T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)，并將其注入一名頭頸部惡性腫瘤患者體內(nèi);NKT細(xì)胞作為一種具有獨(dú)特抗腫瘤效果的免疫細(xì)胞，不會(huì)區(qū)分自體和異體，且具有調(diào)節(jié)作用，可激活腫瘤患者體內(nèi)自身的免疫細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤的效果。
總的來說，CTL細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的重要守護(hù)者，其作用不可小覷，了解CTL細(xì)胞的特點(diǎn)、功能以及相關(guān)的免疫療法，對于預(yù)防和治療疾病具有重要意義。有興趣深入了解細(xì)胞療法的朋友，歡迎您留言或者私信。
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