CAR-T療法在清除衰老細(xì)胞時(shí)，如何處理不同物種之間的差異？
小楊 / 2025-02-24 09:41:00
CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是一種通過基因工程技術(shù)改造患者自身T細(xì)胞來精準(zhǔn)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的新型免疫療法，主要應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療。
CAR-T療法在處理不同物種差異時(shí)采取以下策略：
1、跨物種適配CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
物種特異性受體改造：川大團(tuán)隊(duì)針對(duì)小鼠和獼猴分別開發(fā)mNKG2D-CAR與hNKG2D-CAR，確保CAR結(jié)構(gòu)精確匹配目標(biāo)物種的NKG2D配體（NKG2DLs）。例如，獼猴實(shí)驗(yàn)中采用自體T細(xì)胞改造的hNKG2D-CAR，避免異體免疫排斥（參考川大團(tuán)隊(duì)2023年Science Translational Medicine研究）。
靶點(diǎn)保守性驗(yàn)證：冷泉港實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)uPAR在人類和小鼠衰老細(xì)胞中均高表達(dá)，而正常組織中低水平（如中樞神經(jīng)、心臟），跨物種靶點(diǎn)篩選確保通用性（參考2020年Nature研究）。
2、自體細(xì)胞來源降低免疫風(fēng)險(xiǎn)
在非人靈長類實(shí)驗(yàn)中，川大團(tuán)隊(duì)使用獼猴自體T細(xì)胞進(jìn)行hNKG2D-CAR改造，消除異種免疫反應(yīng)，減少輸注后炎癥因子（如IL-6、IFN-γ）異常波動(dòng)（參考獼猴實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)）。
3、劑量與擴(kuò)增動(dòng)態(tài)調(diào)整
低劑量長效策略：小鼠單次注射1×10?個(gè)CAR-T細(xì)胞即可維持15周活性，而獼猴實(shí)驗(yàn)中調(diào)整劑量與擴(kuò)增速度，避免體溫異常或血液毒性（參考川大團(tuán)隊(duì)小鼠與獼猴對(duì)比數(shù)據(jù)）。
動(dòng)態(tài)監(jiān)測炎癥反應(yīng)：小鼠模型中IL-6和IFN-γ在28天恢復(fù)基線，而獼猴暫時(shí)體重下降后恢復(fù)，提示需根據(jù)物種代謝差異優(yōu)化監(jiān)測周期（參考NKG2D-CAR T跨物種數(shù)據(jù)）。
4、靶向廣譜性驗(yàn)證
多模型驗(yàn)證：uPAR-CAR T在NrasG12V小鼠肺癌、CCl4肝纖維化等模型中均有效，且NKG2DLs在自然衰老小鼠與獼猴中普遍上調(diào)，證明靶點(diǎn)跨物種適用性（參考2020年Nature和2023年Science子刊研究）。
5、安全性分層評(píng)估
組織特異性檢測：通過SA-β-Gal染色、P16INK4a mRNA分析確認(rèn)CAR-T僅清除肝臟、肺等衰老標(biāo)志物陽性組織，跨物種驗(yàn)證無肝腎損傷（參考小鼠與獼猴組織數(shù)據(jù)）。
長期追蹤：老年小鼠治療后6個(gè)月代謝指標(biāo)持續(xù)改善，獼猴未出現(xiàn)血液異常，說明物種差異未影響長期安全性（參考2024年Nature Aging數(shù)據(jù)）。
6、總結(jié)
CAR-T療法通過靶點(diǎn)保守性篩選、物種適配性改造及自體細(xì)胞應(yīng)用，有效克服跨物種差異。例如，uPAR和NKG2DLs作為廣譜衰老標(biāo)志物，配合物種特異性CAR設(shè)計(jì)，已在嚙齒類、靈長類中實(shí)現(xiàn)安全清除衰老細(xì)胞，為人類臨床應(yīng)用提供轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)。
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