劉穎研究組揭示細胞非自主性的線粒體UPR新機制
中國微生物菌種查詢網 / 2016-11-15 07:53:36
圖1. 神經組織內過表達神經肽FLP-2能夠直接激活遠端組織的mitoUPR(神經肽INS-17是陰性對照)
圖2. 神經細胞線粒體損傷后傳遞信號至其他組織激活細胞非自主性mitoUPR
面對外界環(huán)境不可預測的刺激和壓力，秀麗隱桿線蟲具有三種主要的應激反應，胞質熱激反應(HSP)、內質網未折疊蛋白反應（ERUPR）和線粒體未折疊反應蛋白（mitochondrialunfoldedproteinresponse,mitoUPR）。其中，mitoUPR專職監(jiān)管線粒體。當線粒體受到遺傳病變、病原體毒素或胞器內未折疊蛋白的影響而受損時，mitoUPR被激活，進而保護和修復功能受損的線粒體，維持代謝穩(wěn)態(tài)，并促進異生物質解毒和天然免疫。mitoUPR活化過程中關鍵的轉錄因子是ATFS-1，它能夠誘導表達線粒體特異的分子伴侶（如HSP-6）從而幫助線粒體穩(wěn)態(tài)恢復。線蟲中mitoUPR激活能夠影響個體代謝水平，延遲繁殖和發(fā)育并延長壽命。這些生理上的改變必然需要多種組織和器官的協(xié)同調控。最新的研究揭示，神經系統(tǒng)在誘導細胞非自主性mitoUPR和調控壽命等過程中都非常重要。
生命科學聯(lián)合中心成員、分子醫(yī)學研究所劉穎研究組發(fā)現(xiàn)，僅在神經組織內損傷線粒體，通過過表達神經特異性的Cas9去敲低線粒體基因spg-7、cco-1，或是過表達神經組織特異的KillerRed，都能明顯誘導遠端腸道組織mitoUPR活化。有趣的是，不同的線粒體干擾方式引發(fā)的mitoUPR有所差異，如在神經中過表達UCP-4僅能引起細胞自主的mitoUPR，但不足以誘導遠端其他組織的mitoUPR響應。他們進一步研究證實，在細胞非自主性mitoUPR的誘導過程中，神經系統(tǒng)和腸道接收組織都需要mitoUPR的功能性成分，如ATFS-1。劉穎研究組進而利用組織特異性CRISPR/Cas9技術篩選出四種神經元AWA、AWC、ASK和AIA在誘導細胞非自主性mitoUPR中發(fā)揮重要作用。此外，通過大規(guī)模CRISPR/Cas9介導的篩選，該研究組首次揭示神經系統(tǒng)中的神經肽FLP-2行使著信號傳遞功能。過表達神經特異的FLP-2能夠直接誘導腸道的mitoUPR。該項工作成功揭示了組織間mitoUPR信號傳遞的新機制，為線粒體功能缺失引起的神經退行性疾病的發(fā)病機制及后續(xù)治療研究提供一些新的線索。