劉穎研究組揭示細(xì)胞非自主性的線粒體UPR新機(jī)制
中國微生物菌種查詢網(wǎng) / 2016-11-15 07:53:36
圖1. 神經(jīng)組織內(nèi)過表達(dá)神經(jīng)肽FLP-2能夠直接激活遠(yuǎn)端組織的mitoUPR(神經(jīng)肽INS-17是陰性對照)
圖2. 神經(jīng)細(xì)胞線粒體損傷后傳遞信號至其他組織激活細(xì)胞非自主性mitoUPR
面對外界環(huán)境不可預(yù)測的刺激和壓力，秀麗隱桿線蟲具有三種主要的應(yīng)激反應(yīng)，胞質(zhì)熱激反應(yīng)(HSP)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)（ERUPR）和線粒體未折疊反應(yīng)蛋白（mitochondrialunfoldedproteinresponse,mitoUPR）。其中，mitoUPR專職監(jiān)管線粒體。當(dāng)線粒體受到遺傳病變、病原體毒素或胞器內(nèi)未折疊蛋白的影響而受損時，mitoUPR被激活，進(jìn)而保護(hù)和修復(fù)功能受損的線粒體，維持代謝穩(wěn)態(tài)，并促進(jìn)異生物質(zhì)解毒和天然免疫。mitoUPR活化過程中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子是ATFS-1，它能夠誘導(dǎo)表達(dá)線粒體特異的分子伴侶（如HSP-6）從而幫助線粒體穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。線蟲中mitoUPR激活能夠影響個體代謝水平，延遲繁殖和發(fā)育并延長壽命。這些生理上的改變必然需要多種組織和器官的協(xié)同調(diào)控。最新的研究揭示，神經(jīng)系統(tǒng)在誘導(dǎo)細(xì)胞非自主性mitoUPR和調(diào)控壽命等過程中都非常重要。
生命科學(xué)聯(lián)合中心成員、分子醫(yī)學(xué)研究所劉穎研究組發(fā)現(xiàn)，僅在神經(jīng)組織內(nèi)損傷線粒體，通過過表達(dá)神經(jīng)特異性的Cas9去敲低線粒體基因spg-7、cco-1，或是過表達(dá)神經(jīng)組織特異的KillerRed，都能明顯誘導(dǎo)遠(yuǎn)端腸道組織mitoUPR活化。有趣的是，不同的線粒體干擾方式引發(fā)的mitoUPR有所差異，如在神經(jīng)中過表達(dá)UCP-4僅能引起細(xì)胞自主的mitoUPR，但不足以誘導(dǎo)遠(yuǎn)端其他組織的mitoUPR響應(yīng)。他們進(jìn)一步研究證實(shí)，在細(xì)胞非自主性mitoUPR的誘導(dǎo)過程中，神經(jīng)系統(tǒng)和腸道接收組織都需要mitoUPR的功能性成分，如ATFS-1。劉穎研究組進(jìn)而利用組織特異性CRISPR/Cas9技術(shù)篩選出四種神經(jīng)元AWA、AWC、ASK和AIA在誘導(dǎo)細(xì)胞非自主性mitoUPR中發(fā)揮重要作用。此外，通過大規(guī)模CRISPR/Cas9介導(dǎo)的篩選，該研究組首次揭示神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)肽FLP-2行使著信號傳遞功能。過表達(dá)神經(jīng)特異的FLP-2能夠直接誘導(dǎo)腸道的mitoUPR。該項(xiàng)工作成功揭示了組織間mitoUPR信號傳遞的新機(jī)制，為線粒體功能缺失引起的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制及后續(xù)治療研究提供一些新的線索。