直擊腫瘤微環(huán)境
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 來源：生物通 / 2016-11-24 08:38:08
腫瘤生長不僅取決于惡性腫瘤細(xì)胞的遺傳改變，也取決于基質(zhì)、血管、浸潤炎癥細(xì)胞等腫瘤微環(huán)境(TME，tumormicroenvironment)的改變。不少研究表明腫瘤干細(xì)胞是腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源，因此深入研究腫瘤炎性微環(huán)境對腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，也許將有助于科學(xué)家們找到潛在的治療靶點(diǎn)。
近期來自中科院上海巴斯德研究所，上海中醫(yī)藥大學(xué)等處的研究人員揭示了I型輔助性T細(xì)胞樣的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Th1-likeTreg）在體內(nèi)的發(fā)生機(jī)制，這對于打破腫瘤微環(huán)境中的免疫耐受具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。
上海巴斯德研究所的李斌研究員，其研究組長期致力于研究人體免疫系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)健康與疾病，包括病毒類傳染性疾病，自身免疫性疾病和癌癥發(fā)生的細(xì)胞及分子機(jī)理。
調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞維持著體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)，抑制過度激活的免疫反應(yīng)。Treg細(xì)胞的穩(wěn)定性與可塑性關(guān)系到多種免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。其中，Treg細(xì)胞功能穩(wěn)定性受到多種胞外信號調(diào)節(jié)，例如細(xì)菌脂多糖（LPS）、IL-1β和熱激活（heatshock）等信號能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXP3蛋白的泛素化降解。但是，體內(nèi)調(diào)控FOXP3+Treg細(xì)胞穩(wěn)定性的機(jī)制目前尚不清楚。
研究人員利用Treg細(xì)胞中特異性敲除去泛素化酶Usp21基因的小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟、肺和唾液腺等器官中Usp21基因缺陷的Treg細(xì)胞分泌大量的炎癥因子IFN-γ。同時(shí)體外分化實(shí)驗(yàn)也證實(shí)該細(xì)胞變得更像I型輔助性T（Th1）細(xì)胞。
研究人員進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)，USP21通過去泛素化修飾來抑制關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXP3蛋白的降解，從而穩(wěn)定Treg細(xì)胞。因此，在體內(nèi)，F(xiàn)OXP3不穩(wěn)定的Treg細(xì)胞具有分泌大量Th1型細(xì)胞因子的能力，并進(jìn)一步誘發(fā)過度激活的后續(xù)Th1型免疫反應(yīng)。
近期研究成果顯示，結(jié)腸癌患者體內(nèi)低表達(dá)FOXP3的Treg細(xì)胞分泌更多的炎性細(xì)胞因子IFN-γ，并預(yù)示結(jié)腸癌患者更好存活率。因此，針對去泛素化酶USP21的小分子抑制劑有可能會在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的Th1-likeTreg細(xì)胞，更有利于打破腫瘤微環(huán)境中的免疫耐受，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
一些科學(xué)家從不同的方面“圍擊”腫瘤微環(huán)境，來自伊利諾伊大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤中，只有少數(shù)腫瘤細(xì)胞能夠逃脫和擴(kuò)散到身體的其他部位，但是，沿著腫瘤邊緣的曲線，可能對于激活這些腫瘤種植細(xì)胞，起到了很大的作用。
研究人員在他們的工程環(huán)境中做了大量的測試，以確認(rèn)腫瘤傳播能力，比如遺傳分析。他們還測試了其他癌細(xì)胞系——人類宮頸癌、肺癌和前列腺癌，并發(fā)現(xiàn)它們以同樣的方式對有圖案的腫瘤環(huán)境做出了反應(yīng)。
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