能殺死癌細(xì)胞的“鐵死亡”療法是怎么一回事？
中國微生物菌種查詢網(wǎng) / 2016-11-28 13:37:23
細(xì)胞有很多種死亡方式，包括凋亡、自噬和壞死。近年來，“鐵死亡”（ferroptosis）作為一種新的細(xì)胞壞死方式逐漸進(jìn)入了人們的眼簾。不同于通常的細(xì)胞壞死，鐵死亡是一種受調(diào)控的壞死過程。
鐵死亡是由于膜脂修復(fù)酶——谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）失效，造成膜脂上活性氧自由基（ROS）的積累所致，而這一積累過程需要鐵離子的參與。多種物質(zhì)和外界條件可引發(fā)鐵死亡。小分子erastin通過抑制質(zhì)膜上的胱氨酸-谷氨酸交換體，降低了細(xì)胞對(duì)胱氨酸的獲取，使得GPX4的底物——谷胱甘肽合成受阻，進(jìn)而引發(fā)膜脂ROS的積累和鐵死亡。此外，另一種小分子RSL3作為GPX4的抑制劑也可引發(fā)鐵死亡。當(dāng)GPX4基因被敲除后，小鼠會(huì)因出現(xiàn)腎衰竭而死亡。
▲細(xì)胞鐵死亡機(jī)制
鐵死亡與腫瘤抑制、神經(jīng)元退化、抗病毒免疫反應(yīng)和缺血-再灌注損傷等多種生理和病理過程有關(guān)。站在藥物研發(fā)的角度，我們可以促進(jìn)鐵死亡，以清除有害的癌細(xì)胞、病毒感染的細(xì)胞等；或者抑制鐵死亡，以保護(hù)健康細(xì)胞。當(dāng)然，這一切可能的治療思路都需建立在對(duì)鐵死亡機(jī)理的理解上。
最近，德國亥姆霍茲慕尼黑中心（HelmholtzZentrumMünchen）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了鐵死亡發(fā)生過程中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白——ACSL4，并且找到了能夠有效抑制鐵死亡過程的小分子抑制劑。
研究人員首先以小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，發(fā)現(xiàn)當(dāng)ACSL4基因被敲除后，上述細(xì)胞在RSL3的誘導(dǎo)下便不會(huì)再發(fā)生鐵死亡。ACSL4是長鏈脂酰CoA合成酶（ACSL）家族的一員，在體內(nèi)催化合成脂酰CoA，作為脂肪酸分解代謝的第一步反應(yīng)。不同于ACSL4，在MEF中敲除ACSL家族的其他酶并不會(huì)引起鐵死亡。
ACSL4在功能上有什么特別之處呢？原來，ACSL4將長鏈多不飽和脂肪酸活化，以參與膜磷脂的合成。其中，ACSL4能將花生四烯酸和腎上腺酸分別合成為花生四烯酰CoA和腎上腺酰CoA，以使其參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負(fù)電膜磷脂的合成，成為其一部分。這些膜上的長鏈多不飽和脂肪酸常?？杀谎趸?，特別是在RSL3等因素的誘導(dǎo)下，從而引發(fā)細(xì)胞的鐵死亡。
▲花生四烯酸（左）和腎上腺酸（右）結(jié)構(gòu)
研究者指出，ACSL4就是通過參與合成這些易被氧化的膜磷脂而成為引發(fā)鐵死亡的必需組分之一，使得細(xì)胞對(duì)RSL3等誘導(dǎo)因素敏感。ACSL4的這一角色不僅在MEF得到支持，而且在三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-157中得到進(jìn)一步證實(shí)。這種乳腺癌細(xì)胞中有著較高水平的ACSL4，因此對(duì)RSL3十分敏感，而當(dāng)ACSL4被敲除后，便不會(huì)因RSL3的誘導(dǎo)而發(fā)生鐵死亡。
這是一個(gè)十分有趣的結(jié)果，ACSL4可作為預(yù)測細(xì)胞是否可啟動(dòng)鐵死亡程序的一個(gè)指標(biāo)。
因此，如果能抑制ACSL4，便可能保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡。幸運(yùn)的是，人們之前已發(fā)現(xiàn)了ACSL4的選擇性抑制劑——噻唑烷二酮（thiazolidinedione）類物質(zhì)，一類二型糖尿病藥物。研究者發(fā)現(xiàn)，rosiglitazone、pioglitazone和troglitazone三種噻唑烷二酮類物質(zhì)均能保護(hù)ACSL4基因被敲除的MEF細(xì)胞，使其在RSL3誘導(dǎo)下不會(huì)出現(xiàn)膜脂氧化和鐵死亡，并且還能顯著延長ACSL4基因敲除小鼠的生存期。其中，troglitazone的效果最明顯。
▲Rosiglitazone（左）、pioglitazone（中）和troglitazone（右）結(jié)構(gòu)
“我們揭示了ACSL4酶在細(xì)胞死亡中的重要作用，這提示著一套全新的治療思路，即可通過抑制細(xì)胞鐵死亡用于神經(jīng)退行性疾病的治療，以及通過激發(fā)細(xì)胞鐵死亡以用于某些癌癥的治療，”MarcusConrad博士表示：“某些用標(biāo)準(zhǔn)化療難以對(duì)付的腫瘤可能適合于接受激發(fā)鐵死亡的療法?！?/span>