細(xì)胞免疫療法獲重大突破
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 來源：生物探索 / 2016-12-13 08:45:23
在一項(xiàng)結(jié)直腸癌免疫療法研究中，美國國家癌癥研究所（NCI）的研究小組鑒定出了一種靶向致癌蛋白的新方法。這一致癌蛋白由KRAS基因的突變形式產(chǎn)生。研究中使用的靶向免疫療法成功讓患者的癌癥得以消退（regression）。
“惡人”：RAS家族
據(jù)了解，有超過30%的人類癌癥由RAS基因家族的突變驅(qū)動(dòng)。RAS家族有3個(gè)成員：KRAS、NRAS和HRAS。其中，KRAS基因的突變被認(rèn)為驅(qū)動(dòng)了95%的胰腺癌和45%的結(jié)直腸癌。一種叫做G12D的突變是最常見的KRAS突變類型。由于這些基因在癌癥發(fā)生中的重要性，長期以來，全球大量科學(xué)家致力于靶向突變RAS基因的療法。然而，迄今為止，成果的案例卻是有限的。
“武器”：細(xì)胞免疫療法
為了開發(fā)靶向RAS突變更有效的途徑，Rosenberg博士的研究小組從患者肺部腫瘤結(jié)節(jié)（結(jié)直腸癌細(xì)胞擴(kuò)散到肺部形成肺轉(zhuǎn)移）中分離出了靶向KRASG12D突變的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumorinfiltratinglymphocytes，TILs）。研究人員將被分離出的TILs在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增到一定的數(shù)量后，通過靜脈注射回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。
結(jié)果：靶向KRAS突變的T細(xì)胞過繼療法獲成功
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在TIL回輸后，患者所有7個(gè)轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)消退，且這種消退持續(xù)了9個(gè)月。9個(gè)月后，其中一個(gè)病變（lesion）出現(xiàn)進(jìn)展，通過手術(shù)被切除。分析發(fā)現(xiàn)，這一出現(xiàn)進(jìn)展的病變丟失了6號(hào)染色體中的一段，其中包括一個(gè)稱為HLA-C*0802的基因。
這一基因與抗原呈遞有關(guān)。通過抗原呈遞這一過程，細(xì)胞產(chǎn)生的抗原能夠被“展現(xiàn)”在細(xì)胞的外表面，呈遞給免疫系統(tǒng)。如果免疫系統(tǒng)認(rèn)為它“看到”的抗原是異常的或者外源的，就會(huì)啟動(dòng)免疫反應(yīng)對(duì)抗它們。
在這一病例中，由于6號(hào)染色體部分缺失，免疫系統(tǒng)無法識(shí)別出癌細(xì)胞的異常。癌細(xì)胞也因此逃過了免疫系統(tǒng)的攻擊，從而繼續(xù)發(fā)展壯大。自病變被切除后，患者已經(jīng)處于無?。╠isease-free）狀態(tài)超過8個(gè)月。
Rosenberg說：“這一研究首次證明，過繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移免疫療法能夠針對(duì)表達(dá)KRASG12D突變的癌癥，介導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。我們還鑒定出了多個(gè)識(shí)別這一KRAS突變‘產(chǎn)品’的T細(xì)胞受體。因此，這一研究為T細(xì)胞受體基因療法治療表達(dá)這一共同突變的多種癌癥類型帶來了可能?！?/span>
然而，研究人員強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)工作是一個(gè)原理驗(yàn)證，下一步需要調(diào)查這一方法是否能夠在其他患者中發(fā)揮作用。
Ras是非常吸引人的癌癥治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗且环N普遍的突變，且突變發(fā)生在癌發(fā)生（carcinogenesis）的早期階段。表達(dá)突變KRAS基因的轉(zhuǎn)移性胃腸癌擁有所有實(shí)體瘤中最糟糕的結(jié)果之一，是癌癥醫(yī)學(xué)中尚未解決的問題。KRASG12D是最常見的KRAS突變。
腫瘤特異性突變現(xiàn)在被分為truncal（樹干的）或branching（分支的）；其中，truncal突變是指出現(xiàn)在所有腫瘤細(xì)胞中。在免疫療法中，靶向truncal突變變得越來越重要。自體T細(xì)胞回輸是一種治療癌癥和慢性感染的新興療法?；剌擳ILs為治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤帶來了希望。
盡管科學(xué)家們知道突變Ras在癌癥中的重要性已有幾十年，但他們一直未開發(fā)出具有可接受安全性和臨床活性的選擇性抑制劑。同樣地，一些靶向Ras突變的疫苗策略也未取得顯著的成功。因此，NEJM上的這一新研究展現(xiàn)出了“迷人”的數(shù)據(jù)，讓我們看到了過繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞療法的潛力。