2016年度最佳文章出爐?。ɑ蚓庉?、免疫療法、Zika病毒、冷凍電鏡……）
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 來源：生物探索 / 2016-12-21 12:36:30
1、線粒體“協(xié)助”癌癥免疫療法
MitochondrialDynamicsControlsTCellFatethroughMetabolicProgramming
2016年6月9日，來自于MaxPlanck免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所的科學(xué)家們?cè)凇禖ell》發(fā)文證實(shí)，線粒體的形態(tài)調(diào)控T細(xì)胞代謝，從而影響T細(xì)胞對(duì)抗癌變細(xì)胞的能力。線粒體是細(xì)胞代謝活動(dòng)的重要樞紐，負(fù)責(zé)能量供應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，激活的效應(yīng)T細(xì)胞擁有分裂的線粒體，而記憶T細(xì)胞維持它們的線粒體為融合網(wǎng)狀物（FusedNetworks）。
更關(guān)鍵的是，研究人員通過藥物強(qiáng)制激活T細(xì)胞中線粒體的融合，發(fā)現(xiàn)激活T細(xì)胞產(chǎn)生了記憶T細(xì)胞的特征，這類經(jīng)處理的細(xì)胞獲得了更長的壽命以及更強(qiáng)的控制腫瘤生長的能力。這意味著，我們可以利用藥物靶向線粒體，從而制備出更強(qiáng)大的T細(xì)胞用于癌癥免疫治療。
2、PD-1抗體為何對(duì)有些患者無效？
GenomicandTranscriptomicFeaturesofResponsetoAnti-PD-1TherapyinMetastaticMelanoma
2016年3月24日，《Cell》期刊發(fā)表一篇文章揭示了PD-1療法在一些患者身上效果不佳的原因。來自于加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的研究團(tuán)隊(duì)試圖通過分析治療前黑色素瘤活組織樣本的mutanomes和轉(zhuǎn)錄組，鑒定出影響患者對(duì)PD-1療法敏感性或抵抗性的因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，整體高突變負(fù)荷與改善生存相關(guān)，響應(yīng)PD-1療法的患者擁有豐富的BRCA2突變。
相反，先天抵抗PD-1療法的腫瘤則展示了一種轉(zhuǎn)錄特征（TranscriptionalSignature），其中同時(shí)表達(dá)上調(diào)的基因參與了間充質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)、細(xì)胞粘附、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管再生和傷口愈合。該研究成果有助于解析為什么不同的患者對(duì)PD-1療法的響應(yīng)程度不同。
3、蛇為什么沒有腳？
ProgressiveLossofFunctioninaLimbEnhancerduringSnakeEvolution
雖然蛇屬于爬行動(dòng)物，但是幾乎所有的蛇都沒有腳。但是一億多年前，蛇原本是有腳的。這種退變是因?yàn)槭裁茨兀?016年10月20日，一篇發(fā)表在《Cell》期刊的文章揭示了這一進(jìn)化背后的分子機(jī)制。他們證實(shí)，蛇肢體形成基因附近的一個(gè)增強(qiáng)子區(qū)域發(fā)生了突變，從而導(dǎo)致蛇足的消失。
至今蟒蛇體內(nèi)還存在微小的腿骨，這表明它們體內(nèi)還殘存著構(gòu)建肢體的分子通路。研究人員比較蟒蛇和其他蛇類比如毒蛇和眼鏡蛇的基因組，后者體內(nèi)沒有殘余的腿骨。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，音猬因子（Sonichedgehog）基因上游的一段增強(qiáng)子序列存在缺失和突變，從而阻斷了該基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致了蛇足的缺失。當(dāng)然，研究人員強(qiáng)調(diào)，音猬因子增強(qiáng)子的突變只是蛇形態(tài)進(jìn)化的主要原因，還有很多未知值得探索。
4、啤酒酵母的被馴化史
DomesticationandDivergenceofSaccharomycescerevisiaeBeerYeasts
家畜、農(nóng)作物的馴化都有據(jù)可查，但是我們對(duì)于工業(yè)酵母菌株的進(jìn)化史卻知之甚少。2016年9月8日，《Cell》期刊發(fā)表一篇文章描述了這些微生物的遺傳譜系，特別是啤酒酵母，并由此揭示了酵母首次被馴化的時(shí)間、最早的啤酒制造者，以及人類是如何塑造了這個(gè)有機(jī)體的發(fā)展。
來自于比利時(shí)魯汶和VIB大學(xué)酵母遺傳學(xué)家KevinVerstrepen帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對(duì)157個(gè)用于生產(chǎn)啤酒、葡萄酒、烈酒、清酒、面包，和生物乙醇燃料以及一些用于實(shí)驗(yàn)室研究的不同酵母菌株的基因組進(jìn)行了測(cè)序，來探討這個(gè)物種的進(jìn)化歷史。Verstrepen認(rèn)為：“啤酒的風(fēng)味主要取決于酵母。我們現(xiàn)在能喝到最好的啤酒，是因?yàn)楣糯尼勗煺咦銐蚵斆?，遠(yuǎn)在知道他們自己在做什么之前，開始培養(yǎng)酵母。這真的是一門藝術(shù)?！?
5、Zika病毒會(huì)導(dǎo)致小鼠出生缺陷
ZikaVirusInfectionduringPregnancyinMiceCausesPlacentalDamageandFetalDemise
Zika病毒（ZIKV）之所以會(huì)成為國際高度關(guān)注的突發(fā)性公共衛(wèi)生事件，是因?yàn)檫@一蚊媒病毒可能會(huì)導(dǎo)致新生兒小頭畸形和格林-巴利綜合征（吉蘭-巴雷綜合征）。為了弄清楚Zika病毒感染的具體機(jī)制，華盛頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)于2016年5月19日《Cell》期刊發(fā)表文章表明，他們成功構(gòu)建了被病毒感染的小鼠模型，并證實(shí)ZIKV會(huì)導(dǎo)致小鼠胎盤損傷和胎兒死亡。
為了繞過小鼠的免疫防御，研究妊娠過程中的病毒傳播，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了兩種小鼠模型：一種是經(jīng)過遺傳學(xué)改造，免疫系統(tǒng)有缺陷的母鼠；另一種是注射免疫抑制性抗體的母鼠。他們發(fā)現(xiàn)ZIKV更傾向于感染胎盤，且會(huì)進(jìn)一步感染滋養(yǎng)層細(xì)胞，損傷胎兒毛細(xì)血管。許多感染ZIKV的小鼠胎兒還未出生就夭折了。僥幸活下來的小鼠體型明顯更小，大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有病毒在復(fù)制。
6、孕婦高脂肪飲食為什么易引發(fā)小孩自閉？
MicrobialReconstitutionReversesMaternalDiet-InducedSocialandSynapticDeficitsinOffspring
2016年6月16日，《Cell》期刊新發(fā)表一篇文章闡明了母親孕期高脂肪飲食易導(dǎo)致寶寶出現(xiàn)神經(jīng)類疾病的原因。來自于貝勒醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)副教授MauroCosta-Mattioli博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)證實(shí)，缺少一種特殊的腸道菌株會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)社交缺陷。而且，這種腸道菌群的失衡多與小鼠媽媽懷孕期間攝取高脂肪食物有關(guān)聯(lián)。
他們發(fā)現(xiàn)，由高脂肪飲食母親生下的小鼠，它們體內(nèi)乳酸桿菌的含量比正常小鼠下降了9倍。當(dāng)他們認(rèn)為將乳酸桿菌添加到受影響小鼠的腸道中，能夠逆轉(zhuǎn)它們的行為障礙。
7、冷凍電鏡分辨率突破2?
BreakingCryo-EMResolutionBarrierstoFacilitateDrugDiscovery
2016年6月16日，來自于美國國家癌癥研究所（NCI）的SriramSubramaniam帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊發(fā)表最新突破：他們使用冷凍電鏡（cryo-EM）突破了可視化蛋白質(zhì)的技術(shù)壁壘，成功獲得了小于100kDa的蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)，并使其分辨率突破了2?。
研究人員通過單顆粒冷凍電鏡解析了異檸檬酸脫氫酶（IDH1，93kDa）的高分辨率結(jié)構(gòu)，鑒定了小分子抑制劑（ML309）與IDH1結(jié)合時(shí)的構(gòu)象改變；同時(shí)還報(bào)告了乳酸脫氫酶（145kDa）和谷氨酸脫氫酶（334kDa）的結(jié)構(gòu)，分辨率分別達(dá)到2.8?和1.8?。Subramaniam表示，能夠利用cryo-EM在如此高的細(xì)節(jié)層面上可視化潛在候選藥物復(fù)合物的結(jié)構(gòu)是非常令人興奮的。這將加速和改變藥物研發(fā)的過程。
8、利用CRISPR技術(shù)追蹤RNA
ProgrammableRNATrackinginLiveCellswithCRISPR/Cas9
2016年4月7日，《Cell》期刊發(fā)表一篇文章表明，加州大學(xué)伯克利分?；瘜W(xué)、分子與細(xì)胞生物學(xué)教授、HowardHughes醫(yī)學(xué)研究所研究員JenniferA.Doudna和加州大學(xué)圣地亞哥分校教授GeneW.Yeo合作首次利用CRISPR/Cas9體系在活細(xì)胞中追蹤RNA。
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一種特殊的短核酸PAMmer，促使Cas9能夠在不損傷靶分子的情況下有效地識(shí)別RNA而非DNA。同時(shí)，他們通過熒光標(biāo)記Cas9，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)RNA分子的實(shí)時(shí)監(jiān)控。
9、CRISPR助力蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位
High-Throughput,High-ResolutionMappingofProteinLocalizationinMammalianBrainbyInVivoGenomeEditing
如何對(duì)內(nèi)源性蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)亞細(xì)胞定位對(duì)于從分子水平解析細(xì)胞至關(guān)重要。來自于馬克斯普朗克佛羅里達(dá)神經(jīng)科學(xué)研究所的RyoheiYasuda團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種方法——SLENDR（通過CRISPR/Cas9介導(dǎo)的同源指導(dǎo)修復(fù)單細(xì)胞標(biāo)記內(nèi)源性蛋白），能夠?qū)Σ溉閯?dòng)物大腦單個(gè)細(xì)胞的內(nèi)源性蛋白實(shí)現(xiàn)高通量、高分辨率的分析。Yasuda表示：“SLENDR將作為一種寶貴的工具，實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位，有助于研究人員確定蛋白質(zhì)的功能。”
10、比14年諾獎(jiǎng)更上層樓的熒光成像技術(shù)
Ultra-HighResolution3DImagingofWholeCells
2016年8月11日，耶魯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊發(fā)表最新研究成果。他們開發(fā)出一種新型熒光顯微鏡，能夠以10-20納米的分辨率揭示細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)及其蛋白復(fù)合體。
繼2014年諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)獎(jiǎng)獲得者StefanW.Hell發(fā)明的STED和SMSN熒光成像技術(shù)突破了衍射限制之后，熒光納米顯微技術(shù)或者超高分辨率的顯微鏡，已經(jīng)成為細(xì)胞生物學(xué)研究的重要工具?，F(xiàn)在，耶魯團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)了4Pi單分子轉(zhuǎn)換納米顯微鏡（W-4PiSMSN），進(jìn)一步提高了整個(gè)細(xì)胞的成像能力，并在之前的基礎(chǔ)上增強(qiáng)了分辨率和定位精度。
年度最佳綜述TOP4
1、CRISPR/Cas9系統(tǒng)的機(jī)制和應(yīng)用
BiologyandApplicationsofCRISPRSystems:HarnessingNature’sToolboxforGenomeEngineering
這一綜述由CRISPR“女神”JenniferDoudna及其團(tuán)隊(duì)完成。CRISPR/Cas9系統(tǒng)作用機(jī)制分成3個(gè)階段：獲得間隔序列、合成CRISPRRNAs、靶向和感染侵入序列。其中，Cas9是由CRISPRRNA和tracrRNA（反式激活crRNA）引導(dǎo)、切割特定DNA序列的核酸酶，它是“魔剪”得以編輯基因的關(guān)鍵酶類。該綜述圍繞Cas蛋白響應(yīng)外源核酸多種機(jī)制的最新進(jìn)展進(jìn)行了討論，并闡述了在多種物種中這些系統(tǒng)如何被用于精準(zhǔn)的基因組操縱。
2、腫瘤免疫療法的基礎(chǔ)
TheBasisofOncoimmunology
腫瘤異質(zhì)性的存在預(yù)示著即便是同一種腫瘤，其擴(kuò)散速度、侵襲能力、治療效果、預(yù)后等方面都會(huì)表現(xiàn)出個(gè)體差異，而免疫系統(tǒng)的活躍度會(huì)影響腫瘤個(gè)性化治療的有效性，改善癌癥治療的效果。A.KarolinaPalucka和LisaM.Coussens圍繞腫瘤免疫學(xué)的基礎(chǔ)，討論了癌癥免疫響應(yīng)的組成、癌癥中慢性炎癥和LeukocyteCompartments的改變、基于TH2的抗癌療法、T細(xì)胞免疫靶向治療、微生物在調(diào)節(jié)系統(tǒng)癌癥風(fēng)險(xiǎn)和響應(yīng)治療中的作用以及腫瘤免疫治療模式等內(nèi)容。
3、類器官
ModelingDevelopmentandDiseasewithOrganoids
3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)為細(xì)胞提供一個(gè)更加接近體內(nèi)生存條件的微環(huán)境，讓胚胎干細(xì)胞以及成體干細(xì)胞能夠在體外依然保持著自我更新、復(fù)制的能力?？茖W(xué)家們以干細(xì)胞為材料，通過3D培養(yǎng)技術(shù)培育出類似于腎、肺、腸道、大腦、視網(wǎng)膜等器官組織的模型。這些微型器官可以真實(shí)模擬人體器官的結(jié)合和功能，從而用作疾病模型或者藥物篩選平臺(tái)，甚至于有望成為器官移植的來源。HansClevers在綜述中表示，類器官開創(chuàng)了再生醫(yī)學(xué)的新窗口，可以與當(dāng)下熱門的基因編輯、基因療法等技術(shù)結(jié)合，有著廣闊的應(yīng)用前景。
4、阿爾茲海默癥
TheCellularPhaseofAlzheimer’sDisease
20年以來，“淀粉樣蛋白假說”一直被認(rèn)為是阿爾茲海默癥（AD）的主要致病機(jī)理，它主張β-淀粉樣蛋白（Aβ）是導(dǎo)致神經(jīng)衰亡的直接原因。BartDeStrooper和dEricKarran圍繞神經(jīng)退化各階段，從分子生物、細(xì)胞病理、臨床診斷3個(gè)維度探討了AD病情發(fā)展規(guī)律，并對(duì)大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和脈管系統(tǒng)長期而復(fù)雜的變化過程進(jìn)行了詳細(xì)闡述。
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