一種細(xì)胞轉(zhuǎn)分化新方法
中國(guó)微生物菌種查詢網(wǎng) 來(lái)源：生物通 / 2016-12-29 08:15:32
來(lái)自同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，NIBS等處的研究人員發(fā)表了一種以生長(zhǎng)因子為基礎(chǔ)的細(xì)胞轉(zhuǎn)分化新方法，這一方法不僅規(guī)避了傳統(tǒng)病毒介導(dǎo)的誘導(dǎo)方法的外源基因插入，免疫原性，而且極大改善了已有的小分子化合物誘導(dǎo)方法中存在的效率偏低的問(wèn)題。
高紹榮教授主要研究領(lǐng)域?yàn)楦杉?xì)胞與體細(xì)胞重編程，利用體細(xì)胞核移植與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)從事哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育和體細(xì)胞重編程分子機(jī)制與干細(xì)胞研究。曾與中科院動(dòng)物研究所周琪實(shí)驗(yàn)室在2009年分別獨(dú)立報(bào)道了iPS小鼠的研究成果，從而在世界上首次證明了iPS細(xì)胞的真正多能性。
神經(jīng)退行性疾病是大腦或脊髓的神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能喪失導(dǎo)致的神經(jīng)疾病，此類(lèi)疾病對(duì)人類(lèi)特別是老年人的健康構(gòu)成了巨大的威脅。過(guò)去的臨床研究中，人們?cè)噲D通過(guò)化學(xué)藥物治療這些疾病，但都沒(méi)有取得好的效果。然而，近年來(lái)生成可以替代受損組織的細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)手段，為這些疾病的治療帶來(lái)了曙光。因此，神經(jīng)前體細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域都具有巨大的應(yīng)用潛力。
目前體外獲得神經(jīng)前體細(xì)胞的方法主要有兩種。一種是通過(guò)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）技術(shù)是將體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕咛ジ杉?xì)胞樣的狀態(tài)，進(jìn)而分化產(chǎn)生神經(jīng)前體細(xì)胞。另外一種是細(xì)胞轉(zhuǎn)分化技術(shù)，可將體細(xì)胞在一些譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子或者小分子化合物的作用下，直接轉(zhuǎn)變產(chǎn)生神經(jīng)前體細(xì)胞。盡管誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)和轉(zhuǎn)分化技術(shù)為細(xì)胞治療帶來(lái)了前所未有的曙光，但是這兩種方法也都有自己的局限之處。一方面，借助于逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒等方法，外源病毒基因序列會(huì)插入正常細(xì)胞的基因組內(nèi)，引起基因組的不穩(wěn)定并且具有潛在致瘤風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，小分子化合物介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)分化具有操作相對(duì)復(fù)雜、花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)及機(jī)制不明確等問(wèn)題。
在這篇文章中，研究人員提供了一種以生長(zhǎng)因子為基礎(chǔ)的細(xì)胞轉(zhuǎn)分化手段，體外從哺乳動(dòng)物體細(xì)胞誘導(dǎo)獲得有功能的神經(jīng)前體細(xì)胞。該方法通過(guò)利用特定生長(zhǎng)因子來(lái)調(diào)控細(xì)胞上下游的信號(hào)通路，經(jīng)過(guò)3-4周時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了安全、非整合型的、高效的細(xì)胞轉(zhuǎn)分化方法，成功在體外誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細(xì)胞。這種生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)生成的神經(jīng)前體細(xì)胞與小鼠腦內(nèi)新生的神經(jīng)前體細(xì)胞相比，無(wú)論是在轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上，還是體內(nèi)外的分化潛力上都十分相似。相比于現(xiàn)有的誘導(dǎo)神經(jīng)前體細(xì)胞的方法，這一方法一方面規(guī)避了傳統(tǒng)病毒介導(dǎo)的誘導(dǎo)方法的外源基因插入，免疫原性；又通過(guò)使用生長(zhǎng)因子降低了潛在的致瘤性；另一方面，又極大改善了已有的小分子化合物誘導(dǎo)方法中存在的效率偏低的問(wèn)題。
之后，研究人員進(jìn)一步利用高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)這種生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細(xì)胞是一個(gè)漸進(jìn)變化的過(guò)程，包括起始狀態(tài)，中間狀態(tài)，成熟狀態(tài)以及穩(wěn)定狀態(tài)。相應(yīng)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在這兩個(gè)過(guò)程中均由體細(xì)胞特異性的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)向神經(jīng)前體細(xì)胞特異性的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)靠攏。
更為重要的是，無(wú)論是在這種生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細(xì)胞的方法，還是此前我校裴鋼教授課題組發(fā)表的小分子化合物誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細(xì)胞的方法，均在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷一個(gè)短暫的“部分重編程”的狀態(tài)。在這個(gè)狀態(tài)下，三胚層特異性的基因以及與多能性相關(guān)的基因處于激活狀態(tài)，相應(yīng)的表觀遺傳修飾也部分建立起來(lái)。由此可見(jiàn)，這類(lèi)非整合型的直接誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細(xì)胞的策略仍然存在潛在的安全問(wèn)題。在未來(lái)的應(yīng)用研究中，思考如何在獲得的功能細(xì)胞中，排除這種部分重編程的細(xì)胞，具有十分重要的意義。
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