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　　但在過去十多年中，研究人員發(fā)現(xiàn)，人體并不是一座自給自足的世外小島。它更像一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，一個龐大的社會。在我們的身體內(nèi)，住著數(shù)以萬億計的細(xì)菌和其它微生物。它們寄生在我們的皮膚、生殖器、口腔，特別是腸道等部位。實際上，人體細(xì)胞并不是人體內(nèi)數(shù)量最多的細(xì)胞，共生細(xì)菌的數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍。由微生物細(xì)胞和它們所包含的基因組成的細(xì)菌群落，不僅不會危害我們的健康，反而對人體有益，能幫助身體進行消化、生長和防御。

　　小小的細(xì)菌居然有如此大的影響力。生物學(xué)家已經(jīng)對人體內(nèi)數(shù)量最多的一些細(xì)菌，進行了深入研究。最近，他們又開始研究其它細(xì)菌。這些研究，有助于我們更加了解自己身體的功能。也讓我們更清楚，為什么有些疾病發(fā)病率越來越高，比如肥胖癥和自身免疫性疾病。

　　你看不見我

　　提到身體內(nèi)的微生物，人們通常會想到病菌。事實上，研究人員也在很長一段時間，只關(guān)注那些有害病菌，忽視了那些有益的細(xì)菌。美國加州理工學(xué)院的生物學(xué)家薩基斯·K·馬茲曼尼安(SarkisK.Mazmanian)認(rèn)為，這源于我們的一些錯誤認(rèn)識?！肮路甲再p迷住了我們的眼睛，人類自以為擁有所有保持健康所需的功能，這些有益細(xì)菌雖然不屬于人體，卻相伴我們一生，它們是我們身體內(nèi)不可或缺的一部分?！?

　　人從很小的時候開始，體內(nèi)就有一個微生物群落，當(dāng)然，這些細(xì)菌并不是與生俱來的。每個人都是在與周圍環(huán)境接觸的過程中，漸漸形成自己的共生細(xì)菌群落的。一般說來，子宮內(nèi)沒有細(xì)菌，所以生命之初的胎兒是真正無菌的個體。但是，當(dāng)新生兒通過產(chǎn)道時，母親體內(nèi)的共生細(xì)菌，就會轉(zhuǎn)移到嬰兒身上，并開始繁殖。隨著與父母、祖父母、兄弟姐妹、朋友，還有床單、毯子、寵物等的接觸，嬰兒體內(nèi)的細(xì)菌會變得越來越多，到嬰幼兒晚期，我們體內(nèi)已經(jīng)形成了地球上最復(fù)雜的微生物群落。

　　每種共生細(xì)菌都有自己的“身份證”——16S核糖體RNA基因，在每種細(xì)菌中，這種基因都不一樣。該基因可以編碼核糖體中特定的RNA分子(核糖體是細(xì)胞中負(fù)責(zé)合成蛋白質(zhì)的機器)?？茖W(xué)家試圖通過確定這類基因的序列，打造一本“人體細(xì)菌手冊”。這樣，我們就可以知道自己體內(nèi)有哪些細(xì)菌，和別人體內(nèi)的細(xì)菌有什么不同。

　　在研究人體內(nèi)細(xì)菌群落的過程中，有許多令人驚奇的發(fā)現(xiàn)——比如，你幾乎找不到細(xì)菌群落組成完全一樣的兩個人，即使是同卵雙胞胎。人類基因組計劃(HumanGenomeProject)已證實：所有人的DNA99.9%都是相同的?？雌饋?，細(xì)菌基因的變異對人類個體的命運、健康、行為造成的影響，遠(yuǎn)勝于我們自己的基因。不同人的體內(nèi)，細(xì)菌種類和數(shù)量雖然大不相同，但對于大多數(shù)人來說，他們體內(nèi)的、發(fā)揮關(guān)鍵作用的有益細(xì)菌。

　　基因其實都差不多，盡管這些基因來源于不同的菌種。另外，即使是最有益的細(xì)菌，如果它們在不恰當(dāng)?shù)牡胤酱罅孔躺脑挘部赡軐?dǎo)致嚴(yán)重的疾病。比如，細(xì)菌跑到血液中，就會導(dǎo)致敗血癥；進入腹部器官之間的組織網(wǎng)絡(luò)中，就會導(dǎo)致腹膜炎。

　　潛伏的戰(zhàn)友

　　幾十年前，通過對動物腸道消化作用和合成維生素的研究，人們第一次發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌可以造福人類。20世紀(jì)80年代，研究人員發(fā)現(xiàn)，維生素B12可以幫助人體細(xì)胞產(chǎn)生能量、合成DNA、制造脂肪酸，但形成維生素B12的酶必須依賴細(xì)菌才能生成?？茖W(xué)家在許多年前就知道，腸道內(nèi)的細(xì)菌可以分解食物中某些難以消化和吸收的成分，但直到最近，他們才發(fā)現(xiàn)一個有趣的細(xì)節(jié)：在人體的共生細(xì)菌群落中，還有兩種細(xì)菌能影響人的消化和食欲。

　　多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)的名字可能來源于希臘姐妹會或兄弟會，它是一種最優(yōu)秀的碳水化合物降解細(xì)菌，能夠?qū)⒃S多植物類食品中的大分子碳水化合物降解為葡萄糖和其它易消化的小分子糖類。人體中沒有基因可以合成降解碳水化合物的酶，而多形擬桿菌的基因，能合成260多種消化植物成分的酶，從而幫助人體高效地從橙子、蘋果、土豆、小麥胚芽等食物中提取營養(yǎng)素。

　　通過對小鼠進行實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌可與宿主發(fā)生相互作用，向宿主提供營養(yǎng)物質(zhì)。研究人員先將小鼠飼養(yǎng)于一種完全無菌的環(huán)境中(保證它們不攜帶任何細(xì)菌)，然后再讓小鼠與多形擬桿菌接觸。2005年，美國華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌通過食用多糖分子，即結(jié)構(gòu)復(fù)雜的碳水化合物而存活。多形擬桿菌會讓這些營養(yǎng)物質(zhì)發(fā)酵，生成短鏈脂肪酸(也就是它們的排泄物)，為小鼠提供養(yǎng)分。通過這種方式，細(xì)菌從那些本來無法消化的碳水化合物中得到了熱量，比如燕麥片中的膳食纖維。研究人員還發(fā)現(xiàn)，如果要獲得相同的體重，那些沒有攜帶多形擬桿菌的小鼠，需要比攜帶了這種細(xì)菌的小鼠多吃30%的食物。

　　對共生細(xì)菌的研究還使一種病原菌——幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori)重獲好名聲。20世紀(jì)80年代，澳大利亞醫(yī)師巴里·馬歇爾(BarryMarshall)和羅賓·瓦倫(RobinWarren)發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌(可以在胃內(nèi)酸性環(huán)境中旺盛生存的少數(shù)病菌之一)是引發(fā)胃潰瘍的病原菌。在這之前人們一直認(rèn)為，持續(xù)使用非類固醇消炎藥(NSAID，阿司匹林就是這類藥物)是導(dǎo)致胃潰瘍的常見病因，所以細(xì)菌引發(fā)胃潰瘍的新發(fā)現(xiàn)，很快就成了當(dāng)時引人注目的新聞。從那以后，應(yīng)用抗生素治療胃潰瘍就成了一種標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療方法。很快，由幽門螺旋桿菌引發(fā)的潰瘍發(fā)病率就下降了50%多。

　　但是，紐約大學(xué)的內(nèi)科和微生物學(xué)教授馬丁·布雷澤(MartinBlaser)認(rèn)為，事情遠(yuǎn)不是這樣簡單。布雷澤教授研究幽門螺旋桿菌已經(jīng)25年了?！芭c別人一樣，剛開始我也認(rèn)為幽門螺旋桿菌只是一種病原體，但幾年之后，我認(rèn)識到，它實際上是一種與人體共生的有益細(xì)菌。”1998年，布雷澤和同事發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌對絕大多數(shù)人都是有益的，它可以調(diào)節(jié)胃酸水平，創(chuàng)造既適合它生存也適合宿主(人體)的環(huán)境。比如，當(dāng)胃酸分泌過多時，幽門螺旋桿菌會大量繁殖，同時細(xì)菌內(nèi)的cagA基因開始產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，使胃部減少胃酸的分泌。不過，對于易感人群來說，cagA有一種不好的副作用，會加重幽門螺旋桿菌引起的潰瘍。

　　十年之后，布雷澤發(fā)表的另一項研究成果表明，幽門螺旋桿菌不僅能夠調(diào)節(jié)胃酸的分泌，還有其它作用?？茖W(xué)家早已知道，胃可以產(chǎn)生兩種與食欲相關(guān)的激素：一種是告訴大腦人體需要進食的饑餓激素(ghrelin)，另外一種是提示胃已經(jīng)飽滿，不需要再吃的瘦素(leptin)?！霸绯啃褋頃r，你會感到饑餓，這是為你的饑餓激素水平高的原因，”布雷澤說，“這種激素告訴你需要進食。用過早餐后，饑餓激素水平就會下降?！笨茖W(xué)家將這種生理過程稱為(饑餓激素的)“餐后減少”。

　　在去年發(fā)表的一項研究中，布雷澤和同事比較了兩組受試者飯前飯后的饑餓激素水平：一組攜帶了幽門螺旋桿菌，另一組則沒有。結(jié)果很清楚：攜帶幽門螺旋桿菌的人，飯后饑餓激素水平會降低；沒有幽門螺旋桿菌的人，則沒有這種能力，這意味著，幽門螺旋桿菌可以調(diào)節(jié)饑餓激素水平，即食欲。遺憾的是，其中的具體機制，在很大程度上還是一個謎。一項對92名退伍軍人的調(diào)研顯示，使用抗生素致使幽門螺旋桿菌消亡的人，比那些未受感染、同等條件的人，體重增加得更快。這可能是因為，他們的饑餓激素水平不能適時下降，導(dǎo)致饑餓感延長，進食更多。

　　80%的老一輩美國人，體內(nèi)都攜帶有耐酸的幽門螺旋桿菌。而現(xiàn)在，只有不到6%的美國兒童，在檢測幽門螺旋桿菌時，結(jié)果為陽性。布雷澤說：“這一代兒童是在沒有幽門螺旋桿菌調(diào)控饑餓激素的情況下長大的?！倍?，由于這些兒童經(jīng)常使用高劑量的抗生素，他們體內(nèi)的微生物組成，已經(jīng)發(fā)生了很大改變。比如，大多數(shù)美國醫(yī)生都用抗生素治療兒童中耳炎。布雷澤猜想，可能正是由于青少年大量使用抗生素，改變了他們腸內(nèi)細(xì)菌的組成，才導(dǎo)致兒童肥胖癥日益增多。他認(rèn)為，在細(xì)菌群落中，不同的細(xì)菌會分別對人體脂肪、肌肉和骨骼干細(xì)胞產(chǎn)生影響。而讓青少年使用抗生素，會消滅某些特定的細(xì)菌，干擾正常的生理信號傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致脂肪細(xì)胞過剩。

　　隨著幽門螺旋桿菌和其它細(xì)菌的不斷消亡，高熱量食品越來越多，體力勞動越來越少，人體內(nèi)微生物群落的生態(tài)平衡是否會被打破，從而引發(fā)全球范圍的肥胖癥流行呢？對此，布雷澤說：“我們還不知道微生物群落對肥胖癥的影響有多大？但是，我敢打賭細(xì)菌對人類的影響決不是微不足道的?！?

　　布雷澤認(rèn)為，廣泛使用抗生素并不是破壞人體細(xì)菌群落的唯一禍?zhǔn)?。從上世紀(jì)開始，人類社會生態(tài)學(xué)上的一些改變對此也有影響。過去幾十年中，通過剖宮產(chǎn)進行分娩的孕婦數(shù)量急劇增加，使一些重要的菌株無法通過母親的產(chǎn)道傳遞給嬰兒(在美國，超過30%的新生兒是通過剖宮產(chǎn)分娩的；而在中國，將近三分之二的城市女性在生育時都會選擇剖宮產(chǎn))。還有，現(xiàn)代家庭規(guī)模都很小，兄弟姐妹不多，這意味著細(xì)菌傳遞給小孩子的途徑也減少了。另外，飲用水凈化工程雖然拯救了數(shù)百萬因飲用水不衛(wèi)生而染病的人，但也減少了我們與那些共生細(xì)菌接觸的機會。很明顯，越來越多的人正在一個日益萎縮的微生物世界中出生和長大。

　　不可或缺

　　在研究多形擬桿菌和幽門螺旋桿菌的過程中，即使一些最基本的問題，也會引出復(fù)雜的答案。比如，這些細(xì)菌在人體內(nèi)做什么？如果更進一步探討，人體是如何作用于這些外來細(xì)胞的？那問題就更錯綜復(fù)雜了。我們都知道，人體的免疫系統(tǒng)會區(qū)分自己的細(xì)胞(自我)和擁有不同基因的外部細(xì)胞(異物)，并自動排斥后者。這樣看來，我們身體的生物防御系統(tǒng)，本應(yīng)該向數(shù)量巨大的共生細(xì)菌主動開戰(zhàn)才對。為什么腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞沒有這樣做呢？這一直是免疫學(xué)領(lǐng)域一個懸而未決的謎。

　　科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一些線索指向一種非常新穎的觀點：經(jīng)過20萬年的進化，人體內(nèi)的細(xì)菌群落和免疫細(xì)胞已經(jīng)達成了和平共處，也就是一種平衡。在過去的億萬年中，經(jīng)過不斷磨合，免疫系統(tǒng)已經(jīng)進化得既不會具有過強的攻擊性(進攻自己人)，也不過于放松(放過敵人)。例如，T細(xì)胞會在識別和反擊入侵人體的病原體時扮演重要角色，同時還會引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)(腫脹、變紅、發(fā)熱等)。但是，人體在產(chǎn)生大量T細(xì)胞后，又會很快產(chǎn)生調(diào)控性T細(xì)胞，抵消促炎T細(xì)胞產(chǎn)生的效應(yīng)，緩解炎癥。

　　正常情況下，調(diào)控性T細(xì)胞會在促炎T細(xì)胞肆虐之前迅速發(fā)揮作用。美國加州理工學(xué)院的馬茲曼尼安稱，“問題是，這些促炎T細(xì)胞抵御外敵時采取的措施，比如釋放毒性化合物，會破壞我們自己的組織?！毙疫\的是，調(diào)控性T細(xì)胞會產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)來抑制促炎T細(xì)胞。最終使得炎癥反應(yīng)減弱，免疫系統(tǒng)不再攻擊人體自己的細(xì)胞和組織。一旦好斗的促炎T細(xì)胞與平和的調(diào)控性T細(xì)胞之間達成平衡，人體就會保持良好的健康狀況。

　　多年來，研究人員都認(rèn)為這種自我平衡的系統(tǒng)，完全是由免疫系統(tǒng)生成的。但是，馬茲曼尼安和同事發(fā)現(xiàn)，一個免疫系統(tǒng)是否健康、成熟，取決于有益細(xì)菌是否一直與其發(fā)生作用。這個事實再一次說明，我們并不是自己命運的主宰者?！凹?xì)菌可以使我們的免疫系統(tǒng)運轉(zhuǎn)得更好，這可能是一個顛覆傳統(tǒng)的觀念，”馬茲曼尼安說，“不過，事實越來越清楚：免疫系統(tǒng)后面的驅(qū)動力，正是那些共生細(xì)菌?！?

　　馬茲曼尼安和他在加州理工學(xué)院的研究團隊發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人(約70%~80%)體內(nèi)都有一種細(xì)菌——脆弱擬桿菌。這種細(xì)菌可以釋放消炎物質(zhì)，幫助免疫系統(tǒng)保持平衡。他們以免疫系統(tǒng)有缺陷的無菌小鼠為研究對象，這種小鼠的調(diào)控性T細(xì)胞在功能上存在障礙。當(dāng)研究人員向小鼠植入脆弱擬桿菌后，這種嚙齒類動物的免疫系統(tǒng)可以恢復(fù)正常，促炎T細(xì)胞和抗炎T細(xì)胞之間重回平衡狀態(tài)。

　　這其中的機制是什么呢？在20世紀(jì)90年代初，研究人員對脆弱擬桿菌表面伸展出的幾種糖分子進行了研究，發(fā)現(xiàn)起作用的就是這些糖分子。2005年，馬茲曼尼安和同事證明：這些分子中，有一種稱為多糖A的分子，可以促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟。不久后，他們又發(fā)現(xiàn)，多糖A可以給免疫系統(tǒng)發(fā)信號，使之制造更多的調(diào)控性T細(xì)胞，后者再告訴促炎T細(xì)胞不要攻擊脆弱擬桿菌。相反，那些缺乏多糖A的脆弱擬桿菌在腸內(nèi)黏膜層中則無法生存，因為免疫細(xì)胞會把這種細(xì)菌當(dāng)作病原體攻擊。

　　2011年，馬茲曼尼安和同事在美國《科學(xué)》(Science)雜志上發(fā)表論文，詳細(xì)描述了上述效應(yīng)中的分子反應(yīng)，第一次闡明了微生物與哺乳動物之間的共生現(xiàn)象?！按嗳鯏M桿菌對人體非常有益，幫助我們彌補了人體本身DNA的不足，”馬茲曼尼安說，“很多時候，它對我們的免疫系統(tǒng)發(fā)號施令，進行操縱。”但是，與許多病原體不同的是，這種操縱并不會抑制或減弱我們免疫系統(tǒng)的性能，相反，還有助于免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能。我們體內(nèi)的其它細(xì)菌，也可能對免疫系統(tǒng)有相似的作用。他提醒說：“這只是第一個例子。毫無疑問，還會有更多的例子出現(xiàn)。”

　　遺憾的是，因為人們生活方式的改變，脆弱擬桿菌與幽門螺旋桿菌一樣，正面臨滅絕?！八^的社會發(fā)展，已經(jīng)在很短的時間里，完全改變了我們與微生物世界之間的聯(lián)系，”馬茲曼尼安說，“在努力使自己遠(yuǎn)離病原體的同時，我們也斷絕了自己與有益微生物之間的聯(lián)系。我們的本意是好的，但我們將為之付出沉重的代價?！?

　　在脆弱擬桿菌的例子中，代價可能是自身免疫系統(tǒng)的紊亂。如果沒有多糖A對免疫系統(tǒng)發(fā)送信號，令其產(chǎn)生更多的調(diào)控性T細(xì)胞，那些好斗的T細(xì)胞就會攻擊它們所撞見的任何東西，包括人體自己的組織。馬茲曼尼安認(rèn)為，近年來免疫系統(tǒng)疾病，比如克羅恩氏病、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥等疾病的發(fā)病率提高了七八倍，就與有益細(xì)菌的減少有關(guān)。“導(dǎo)致這些疾病的，既有自身原因，又有外界原因，”馬茲曼尼安說，“我相信外界原因就是共生細(xì)菌群落，它們的改變正在影響我們的免疫系統(tǒng)?！蔽覀兩罘绞降母淖儯瑢?dǎo)致微生物群落發(fā)生改變，脆弱擬桿菌和其它抗炎微生物減少，進而導(dǎo)致調(diào)控性T細(xì)胞發(fā)育不良。對那些遺傳學(xué)上的易感人群來說，這種變化可能會導(dǎo)致免疫性疾病和其它疾病。

　　當(dāng)然，以上描繪的只是一種可能?，F(xiàn)階段的研究只能說明，共生細(xì)菌數(shù)量的減少與免疫疾病發(fā)病率提高之間存在關(guān)聯(lián)。但究竟誰是因，誰是果，就很難分清了。以肥胖癥為例：一方面，人體內(nèi)固有的細(xì)菌數(shù)量減少，導(dǎo)致了自身免疫疾病和肥胖癥的發(fā)病率直線上升；另一方面，這些疾病也使體內(nèi)環(huán)境不再適宜共生微生物生存。馬茲曼尼安認(rèn)為，前者才是矛盾的主要方面，腸道內(nèi)細(xì)菌群落的改變導(dǎo)致了免疫性疾病發(fā)病率提高。但是，“這還有待于科學(xué)家進一步驗證，進行相關(guān)研究，證明其中的因果關(guān)系，闡明隱藏在其后的機制，”馬茲曼尼安說，“這是我們的責(zé)任，也是我們的工作?！?