細胞因子在免疫治療中的應(yīng)用
中國微生物菌種查詢網(wǎng) / 2017-03-22 08:35:00
免疫治療即為通過人體自身免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞達到治愈癌癥目的的治療方法，它已成為除傳統(tǒng)化療、放療以及靶向治療以外的新型癌癥治療方法，且優(yōu)勢明顯。
——免疫治療種類——
1.非特異性免疫治療
吞噬細胞、NK細胞可分泌多種細胞因子，如白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、粒細胞-集落刺激因子（GM-CSF）等。直接給予相關(guān)細胞因子可能達到調(diào)節(jié)免疫細胞激活、增殖的作用。目前有幾種重組細胞因子被美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于抗腫瘤免疫刺激劑，如IFN-α2a、IFN-α2b和IL-2等。另外，GM-CSF在臨床上也被用作移植患者或化療后癌癥患者的免疫重構(gòu)劑。
2.腫瘤疫苗
2010年，美國FDA批準將sipuleucel-T疫苗用于無癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌的治療，這標志著腫瘤疫苗從基礎(chǔ)研究正式走向臨床應(yīng)用。
3.過繼性免疫細胞療法
即自體免疫細胞治療技術(shù)。這是指將體外激活的自體或異體免疫效應(yīng)細胞輸注給患者，目的是借此殺傷患者體內(nèi)腫瘤細胞。這也正是肺癌明智選擇共識中所涉及的免疫細胞治療部分?！皬纳鲜兰o80年代中期起，細胞生物治療興起，幾乎所有疾病都接受自體血回輸?shù)牧馨鸵蜃蛹せ畹臍毎↙AK細胞）治療，而2008年該技術(shù)又‘改頭換面’出現(xiàn)，名字換成了‘細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK）免疫治療’。時至今日，此技術(shù)在全國各地廣泛開展起來，但有關(guān)前瞻性、回顧性的臨床研究都不能為其提供充足的證據(jù)支持。對美國臨床試驗（ClincalTrials）網(wǎng)站上登記的研究進行搜索后，發(fā)現(xiàn)全世界進行CIK免疫治療肺癌的只有中國，而中國也只有8項研究在此網(wǎng)站進行了注冊?！?
4.單克隆抗體
目前已經(jīng)有數(shù)十種單抗被批準用于腫瘤治療，包括大家非常熟悉的曲妥珠單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗等靶向治療藥物，目前備受關(guān)注的程序性死亡受體1（PD-1）及其配體1（PD-L1）相關(guān)的免疫靶向治療藥物也隸屬于此類。
——免疫細胞治療研究中常見的細胞因子作用機制——
白細胞介素1（IL-1α、IL-1β）：
IL-1α與IL-1β由不同的基因編碼，在體內(nèi)共用相同的受體，具有同樣的生物學(xué)活性。IL-1可體外刺激CD4+T細胞的增殖，誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生，共刺激CD8+/IL1R+T細胞活化，并刺激成熟的B細胞增殖和免疫球蛋白的分泌。
當IL-1α與IFN-γ和激活性CD3單抗合用時，可以明顯提高CIK的細胞毒作用。
白細胞介素2（IL-2）：
白細胞介素2廣泛應(yīng)用于促進T細胞和NK細胞的活化和增殖。白介素2能夠刺激NK細胞增殖、增加細胞毒作用并刺激NK細胞分泌多種細胞因子。
IL2活化T細胞的一個缺點是可以激活CD4+FoxP3Treg調(diào)節(jié)細胞。Treg可以抑制T細胞的活化和腫瘤殺傷。其次，白細胞介素2還可以誘導(dǎo)活化的T細胞凋亡。IL-2還會引起T細胞過度分化，形成殺傷能力較弱的老化T細胞。目前對IL2的觀點認為它是T細胞的調(diào)節(jié)因子而不是純粹的激活因子。因此逐漸有被其他白介素如IL7,IL15,IL21等取代的趨勢。
白細胞介素4（IL-4）：
IL-4通過抑制巨噬細胞的生長，從而引導(dǎo)單核細胞向DC方向分化。培養(yǎng)體系中不加IL-4時單核細胞將分化為巨噬細胞。同時，IL-4還有降低細胞表面CD14分子的表達。CD14表達水平的降低是單核細胞分化為DC的重要標志。
白細胞介素-4的生物作用包括刺激活化B細胞和T細胞增殖、CD4+T細胞分化成II型輔助T細胞，刺激Th2分泌IL-4,IL-5,IL-6,IL-10和IL-13。它也在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用,誘導(dǎo)B細胞抗體類別轉(zhuǎn)換向IgE，上調(diào)MHCII的產(chǎn)生。
IL-4和GM-CSF共同作用可使單核細胞定向分化為未成熟DC(immatureDC)，此時的DC具有較強的抗原攝取和加工能力，但抗原遞呈能力較弱。因此建議與促DC成熟的TNF-α順序使用。
相對于IL4對Th2特異性的誘導(dǎo)作用，IL12可特異性誘導(dǎo)Th1的分化，從而維持長時程的抗腫瘤活性，在體外細胞培養(yǎng)中得到越來越多的應(yīng)用。
白細胞介素7（IL-7）：
白細胞介素7通過與白介2共用γc受體亞單位，刺激T細胞的存活增殖和維持。白介素7可以為Na?veT細胞和記憶T細胞提供持續(xù)的刺激信號。相對于IL2的功能，IL7激活CD8+T細胞而不會激活CD4+FoxP3+Treg細胞。在小鼠模型中，IL7可刺激抗原特異性T細胞的增殖，并在兩項臨床試驗中應(yīng)用。白介7的另一個臨床應(yīng)用為化療或造血干細胞移植后用于恢復(fù)T細胞數(shù)量。
白細胞介素15（IL-15）：
白細胞介素15通過與白介2共用γc受體亞單位，刺激T細胞的活化與增殖。白介素15的在免疫細胞治療中的優(yōu)勢在于不會引起活化的T細胞凋亡。IL15在免疫治療中的另一個特性是維持記憶性T細胞，從而對長期抗腫瘤活性中起到重要作用。白介15抗腫瘤的特性源于其對CD8+效應(yīng)T細胞的刺激活性，同時IL15可活化NK細胞，NKT細胞和γδT細胞。
白細胞介素21（IL-21）：
白細胞介素21與其他白介2家族成員一樣通過一個特異性受體亞單位及IL2受體γc亞單位復(fù)合受體發(fā)揮其生物學(xué)功能。IL21的多種生物學(xué)效應(yīng)包括：促進CD4+和CD8+T細胞的增殖，增強CD8+T細胞和NK細胞的細胞毒性而不引起活化產(chǎn)生的細胞凋亡。
IL21與IL2相比一個顯著優(yōu)勢在于優(yōu)先擴增CD27+CD28+的CD8+T細胞。通常認為這一細胞類群是“年輕”的T細胞，具有更強的細胞毒作用。同時IL21不會引起Treg的擴增。由于IL21體外刺激抗原特異性T細胞產(chǎn)生和提高對抗原親和力的卓越效果，在免疫細胞治療中得到越來越廣泛的應(yīng)用。
白細胞介素12（IL-12）：
白細胞介素12是活化的T細胞和NK細胞的生長因子。促進CD4+T細胞分化為CD4+Th1T細胞，增強CD8+CTLs細胞活性。白介12通過多種機制促進免疫細胞的腫瘤殺傷活性，其作用機制與劑量、時間、其他相互作用的細胞因子等有關(guān)。在小鼠抗黑色素體內(nèi)模型中，高劑量的IL12通過NK細胞起作用，而低劑量的IL12則通過NKT起到腫瘤殺傷作用。
白細胞介素18（IL-18）：
白細胞介素18能夠刺激NK細胞和CD8+T細胞分泌伽馬干擾素（IFNγ），增強NK細胞與CD8+T細胞的細胞毒作用。白介18的其他生物學(xué)作用包括促進巨噬細胞的活化，Th1CD4+T細胞的發(fā)育，促進淋巴細胞表達FasL等功能。
粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）:
GM-CSF是發(fā)現(xiàn)最早的對于DC有作用的細胞因子之一。GM-CSF在DC培養(yǎng)中的功能是促進單核細胞向大巨噬樣細胞分化，促進細胞表面MHCII類分子的表達，從而增強細胞的抗原遞呈功能。此外，GM-CSF還可促進DC的存活。GM-CSF在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出激活免疫反應(yīng)的活性。GM-CSF抗腫瘤活性來源于其激活巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）的生物學(xué)功能。GM-CSF還能促進DC細胞成熟，促進共刺激分子上調(diào)和CD1d受體表達，從而參與抗原呈遞功能。早期的研究表明CD4+和CD8+T細胞參與了GM-CSF激活的抗腫瘤免疫。最近的研究表明GM-CSF參與的抗腫瘤活性中，NKT起到重要作用。
伽馬干擾素（IFN-γ）:
伽馬干擾素屬于II類干擾素可以激活巨噬細胞，誘導(dǎo)抗原呈遞細胞(APCs)上的MHCI,MHCII和共激活分子表達。此外，伽馬干擾素可以誘導(dǎo)蛋白酶體的表達變化從而增強抗原呈遞能力。伽馬干擾素還可以促進CD4+T細胞向Th1分化，阻遏依賴于IL-4的B細胞亞型切換。伽馬干擾素通過磷酸化JAK1和JAK2蛋白進而激活JAK-STAT細胞途徑。
干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在對宿主免疫細胞活性的影響，如對巨噬細胞、T細胞、B細胞和NK細胞等均有一定作用：促進巨噬細胞MHCⅡ類分子的表達，增強其抗原遞呈能力；促進B細胞和CD8+T細胞的分化，但不能促進其增殖；增強TH1細胞的活性，增強細胞免疫功能；增強中性粒細胞吞噬能力；活化NK細胞，增強其細胞毒作用；使某些正常不表達MHCⅡ類分子的細胞（如血管內(nèi)皮細胞、某些上皮細胞和結(jié)締組織細胞）表達MHCⅡ類分子，發(fā)揮抗原遞呈作用。
腫瘤壞死因子（TNFα）:
TNF-α可下調(diào)未成熟DC的巨胞飲作用和表面Fc受體的表達，上調(diào)細胞表面MHCI類、II類分子和B7家族分子(CD80,CD86等)的表達，使未成熟DC分化為成熟DC(matureDC)，此時DC的抗原攝取和加工能力明顯減弱，而抗原遞呈能力顯著增強，可極強的激活T細胞。TNF刺激單核細胞和巨噬細胞分泌IL-1，增強IL-2依賴的胸腺細胞、T細胞增殖能力，促進IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子產(chǎn)生，增強有絲分裂原或外來抗原刺激B細胞的增殖和Ig分泌。
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