細(xì)胞因子在免疫治療中的應(yīng)用
中國(guó)微生物菌種查詢(xún)網(wǎng) / 2017-03-22 08:35:00
免疫治療即為通過(guò)人體自身免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞達(dá)到治愈癌癥目的的治療方法，它已成為除傳統(tǒng)化療、放療以及靶向治療以外的新型癌癥治療方法，且優(yōu)勢(shì)明顯。
——免疫治療種類(lèi)——
1.非特異性免疫治療
吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、粒細(xì)胞-集落刺激因子（GM-CSF）等。直接給予相關(guān)細(xì)胞因子可能達(dá)到調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞激活、增殖的作用。目前有幾種重組細(xì)胞因子被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于抗腫瘤免疫刺激劑，如IFN-α2a、IFN-α2b和IL-2等。另外，GM-CSF在臨床上也被用作移植患者或化療后癌癥患者的免疫重構(gòu)劑。
2.腫瘤疫苗
2010年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)將sipuleucel-T疫苗用于無(wú)癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌的治療，這標(biāo)志著腫瘤疫苗從基礎(chǔ)研究正式走向臨床應(yīng)用。
3.過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法
即自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)。這是指將體外激活的自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給患者，目的是借此殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。這也正是肺癌明智選擇共識(shí)中所涉及的免疫細(xì)胞治療部分?！皬纳鲜兰o(jì)80年代中期起，細(xì)胞生物治療興起，幾乎所有疾病都接受自體血回輸?shù)牧馨鸵蜃蛹せ畹臍?xì)胞（LAK細(xì)胞）治療，而2008年該技術(shù)又‘改頭換面’出現(xiàn)，名字換成了‘細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）免疫治療’。時(shí)至今日，此技術(shù)在全國(guó)各地廣泛開(kāi)展起來(lái)，但有關(guān)前瞻性、回顧性的臨床研究都不能為其提供充足的證據(jù)支持。對(duì)美國(guó)臨床試驗(yàn)（ClincalTrials）網(wǎng)站上登記的研究進(jìn)行搜索后，發(fā)現(xiàn)全世界進(jìn)行CIK免疫治療肺癌的只有中國(guó)，而中國(guó)也只有8項(xiàng)研究在此網(wǎng)站進(jìn)行了注冊(cè)?！?
4.單克隆抗體
目前已經(jīng)有數(shù)十種單抗被批準(zhǔn)用于腫瘤治療，包括大家非常熟悉的曲妥珠單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗等靶向治療藥物，目前備受關(guān)注的程序性死亡受體1（PD-1）及其配體1（PD-L1）相關(guān)的免疫靶向治療藥物也隸屬于此類(lèi)。
——免疫細(xì)胞治療研究中常見(jiàn)的細(xì)胞因子作用機(jī)制——
白細(xì)胞介素1（IL-1α、IL-1β）：
IL-1α與IL-1β由不同的基因編碼，在體內(nèi)共用相同的受體，具有同樣的生物學(xué)活性。IL-1可體外刺激CD4+T細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生，共刺激CD8+/IL1R+T細(xì)胞活化，并刺激成熟的B細(xì)胞增殖和免疫球蛋白的分泌。
當(dāng)IL-1α與IFN-γ和激活性CD3單抗合用時(shí)，可以明顯提高CIK的細(xì)胞毒作用。
白細(xì)胞介素2（IL-2）：
白細(xì)胞介素2廣泛應(yīng)用于促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化和增殖。白介素2能夠刺激NK細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞毒作用并刺激NK細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子。
IL2活化T細(xì)胞的一個(gè)缺點(diǎn)是可以激活CD4+FoxP3Treg調(diào)節(jié)細(xì)胞。Treg可以抑制T細(xì)胞的活化和腫瘤殺傷。其次，白細(xì)胞介素2還可以誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡。IL-2還會(huì)引起T細(xì)胞過(guò)度分化，形成殺傷能力較弱的老化T細(xì)胞。目前對(duì)IL2的觀點(diǎn)認(rèn)為它是T細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子而不是純粹的激活因子。因此逐漸有被其他白介素如IL7,IL15,IL21等取代的趨勢(shì)。
白細(xì)胞介素4（IL-4）：
IL-4通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而引導(dǎo)單核細(xì)胞向DC方向分化。培養(yǎng)體系中不加IL-4時(shí)單核細(xì)胞將分化為巨噬細(xì)胞。同時(shí)，IL-4還有降低細(xì)胞表面CD14分子的表達(dá)。CD14表達(dá)水平的降低是單核細(xì)胞分化為DC的重要標(biāo)志。
白細(xì)胞介素-4的生物作用包括刺激活化B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖、CD4+T細(xì)胞分化成II型輔助T細(xì)胞，刺激Th2分泌IL-4,IL-5,IL-6,IL-10和IL-13。它也在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用,誘導(dǎo)B細(xì)胞抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換向IgE，上調(diào)MHCII的產(chǎn)生。
IL-4和GM-CSF共同作用可使單核細(xì)胞定向分化為未成熟DC(immatureDC)，此時(shí)的DC具有較強(qiáng)的抗原攝取和加工能力，但抗原遞呈能力較弱。因此建議與促DC成熟的TNF-α順序使用。
相對(duì)于IL4對(duì)Th2特異性的誘導(dǎo)作用，IL12可特異性誘導(dǎo)Th1的分化，從而維持長(zhǎng)時(shí)程的抗腫瘤活性，在體外細(xì)胞培養(yǎng)中得到越來(lái)越多的應(yīng)用。
白細(xì)胞介素7（IL-7）：
白細(xì)胞介素7通過(guò)與白介2共用γc受體亞單位，刺激T細(xì)胞的存活增殖和維持。白介素7可以為Na?veT細(xì)胞和記憶T細(xì)胞提供持續(xù)的刺激信號(hào)。相對(duì)于IL2的功能，IL7激活CD8+T細(xì)胞而不會(huì)激活CD4+FoxP3+Treg細(xì)胞。在小鼠模型中，IL7可刺激抗原特異性T細(xì)胞的增殖，并在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中應(yīng)用。白介7的另一個(gè)臨床應(yīng)用為化療或造血干細(xì)胞移植后用于恢復(fù)T細(xì)胞數(shù)量。
白細(xì)胞介素15（IL-15）：
白細(xì)胞介素15通過(guò)與白介2共用γc受體亞單位，刺激T細(xì)胞的活化與增殖。白介素15的在免疫細(xì)胞治療中的優(yōu)勢(shì)在于不會(huì)引起活化的T細(xì)胞凋亡。IL15在免疫治療中的另一個(gè)特性是維持記憶性T細(xì)胞，從而對(duì)長(zhǎng)期抗腫瘤活性中起到重要作用。白介15抗腫瘤的特性源于其對(duì)CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的刺激活性，同時(shí)IL15可活化NK細(xì)胞，NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。
白細(xì)胞介素21（IL-21）：
白細(xì)胞介素21與其他白介2家族成員一樣通過(guò)一個(gè)特異性受體亞單位及IL2受體γc亞單位復(fù)合受體發(fā)揮其生物學(xué)功能。IL21的多種生物學(xué)效應(yīng)包括：促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性而不引起活化產(chǎn)生的細(xì)胞凋亡。
IL21與IL2相比一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)在于優(yōu)先擴(kuò)增CD27+CD28+的CD8+T細(xì)胞。通常認(rèn)為這一細(xì)胞類(lèi)群是“年輕”的T細(xì)胞，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。同時(shí)IL21不會(huì)引起Treg的擴(kuò)增。由于IL21體外刺激抗原特異性T細(xì)胞產(chǎn)生和提高對(duì)抗原親和力的卓越效果，在免疫細(xì)胞治療中得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。
白細(xì)胞介素12（IL-12）：
白細(xì)胞介素12是活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化為CD4+Th1T細(xì)胞，增強(qiáng)CD8+CTLs細(xì)胞活性。白介12通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷活性，其作用機(jī)制與劑量、時(shí)間、其他相互作用的細(xì)胞因子等有關(guān)。在小鼠抗黑色素體內(nèi)模型中，高劑量的IL12通過(guò)NK細(xì)胞起作用，而低劑量的IL12則通過(guò)NKT起到腫瘤殺傷作用。
白細(xì)胞介素18（IL-18）：
白細(xì)胞介素18能夠刺激NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞分泌伽馬干擾素（IFNγ），增強(qiáng)NK細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。白介18的其他生物學(xué)作用包括促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化，Th1CD4+T細(xì)胞的發(fā)育，促進(jìn)淋巴細(xì)胞表達(dá)FasL等功能。
粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）:
GM-CSF是發(fā)現(xiàn)最早的對(duì)于DC有作用的細(xì)胞因子之一。GM-CSF在DC培養(yǎng)中的功能是促進(jìn)單核細(xì)胞向大巨噬樣細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞表面MHCII類(lèi)分子的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞的抗原遞呈功能。此外，GM-CSF還可促進(jìn)DC的存活。GM-CSF在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出激活免疫反應(yīng)的活性。GM-CSF抗腫瘤活性來(lái)源于其激活巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的生物學(xué)功能。GM-CSF還能促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，促進(jìn)共刺激分子上調(diào)和CD1d受體表達(dá)，從而參與抗原呈遞功能。早期的研究表明CD4+和CD8+T細(xì)胞參與了GM-CSF激活的抗腫瘤免疫。最近的研究表明GM-CSF參與的抗腫瘤活性中，NKT起到重要作用。
伽馬干擾素（IFN-γ）:
伽馬干擾素屬于II類(lèi)干擾素可以激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞(APCs)上的MHCI,MHCII和共激活分子表達(dá)。此外，伽馬干擾素可以誘導(dǎo)蛋白酶體的表達(dá)變化從而增強(qiáng)抗原呈遞能力。伽馬干擾素還可以促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th1分化，阻遏依賴(lài)于IL-4的B細(xì)胞亞型切換。伽馬干擾素通過(guò)磷酸化JAK1和JAK2蛋白進(jìn)而激活JAK-STAT細(xì)胞途徑。
干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在對(duì)宿主免疫細(xì)胞活性的影響，如對(duì)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等均有一定作用：促進(jìn)巨噬細(xì)胞MHCⅡ類(lèi)分子的表達(dá)，增強(qiáng)其抗原遞呈能力；促進(jìn)B細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的分化，但不能促進(jìn)其增殖；增強(qiáng)TH1細(xì)胞的活性，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞吞噬能力；活化NK細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用；使某些正常不表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子的細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞）表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子，發(fā)揮抗原遞呈作用。
腫瘤壞死因子（TNFα）:
TNF-α可下調(diào)未成熟DC的巨胞飲作用和表面Fc受體的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞表面MHCI類(lèi)、II類(lèi)分子和B7家族分子(CD80,CD86等)的表達(dá)，使未成熟DC分化為成熟DC(matureDC)，此時(shí)DC的抗原攝取和加工能力明顯減弱，而抗原遞呈能力顯著增強(qiáng)，可極強(qiáng)的激活T細(xì)胞。TNF刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-1，增強(qiáng)IL-2依賴(lài)的胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子產(chǎn)生，增強(qiáng)有絲分裂原或外來(lái)抗原刺激B細(xì)胞的增殖和Ig分泌。
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