來(lái)自同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的研究人員利用年輕和年老組小鼠的皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成iPS細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)年老組iPS細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性下降，NHEJ修復(fù)能力下降，但HR修復(fù)能力不變。研究表明對(duì)于提高年老組iPS細(xì)胞基因組穩(wěn)定性，重編程起始時(shí)聯(lián)合運(yùn)用OSKM和Sirt6將是一個(gè)有效可行的方法。這一研究將為利用iPS細(xì)胞修復(fù)老年患者的受損器官或組織鋪平道路。
隨著人口老齡化，老年癡呆癥等退行性疾病以及器官衰竭越來(lái)越成為影響人類健康和社會(huì)生活的因素。多能干細(xì)胞可以分化為各種類型的細(xì)胞，是治療這些疾病的理想種子。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌首次利用病毒載體將四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc，OSKM）轉(zhuǎn)入體細(xì)胞中，使其重編程得到了一種類似胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞類型——誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)。這種重編程技術(shù)給使用患者自身來(lái)源的iPS細(xì)胞進(jìn)行治療帶來(lái)了可能。先前的研究發(fā)現(xiàn)，隨著供體年齡的增長(zhǎng)，體細(xì)胞DNA修復(fù)能力的下降會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定上升。眾所周知重編程導(dǎo)致的iPS基因組不穩(wěn)定性和致瘤性是其應(yīng)用于臨床研究和應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
iPS細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力是決定其基因組穩(wěn)定性的重要因素。在所有類型的DNA損傷中，DNA雙鏈斷裂是最為嚴(yán)重的一種。因此細(xì)胞進(jìn)化出了兩條修復(fù)通路：非同源末端連接（NonhomologousEndJoing,NHEJ）和同源重組（HomologousRecombination，HR）來(lái)修復(fù)這類DNA損傷。
在這項(xiàng)研究中，研究人員利用年輕和年老組小鼠的皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成iPS細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)年老組iPS細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性下降，NHEJ修復(fù)能力下降，但HR修復(fù)能力不變。在對(duì)NHEJ通路各組分的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)與年輕組相比，Sirt6的表達(dá)在年老iPS細(xì)胞中亦降低。隨后觀察到Sirt6敲除后下調(diào)iPS細(xì)胞的NHEJ修復(fù)能力，但不影響HR修復(fù)能力。
后續(xù)分子機(jī)制研究表明，Sirt6通過(guò)與Ku80相結(jié)合，促進(jìn)Ku80與DNA-PKcs的結(jié)合，進(jìn)而提高DNA-PKcs的磷酸化水平并最終引起了NHEJ修復(fù)效率的升高。在年老組細(xì)胞的重編程中，利用OSKM加入Sirt6誘導(dǎo)獲得的iPS細(xì)胞的NHEJ修復(fù)能力和基因組穩(wěn)定性上升；但在年老組細(xì)胞用OSKM誘導(dǎo)后的iPS細(xì)胞系中再補(bǔ)入Sirt6，獲得的iPS細(xì)胞的NHEJ修復(fù)能力有上升，但基因組穩(wěn)定性并未獲得有效改善。
這些研究表明對(duì)于提高年老組iPS細(xì)胞基因組穩(wěn)定性，重編程起始時(shí)聯(lián)合運(yùn)用OSKM和Sirt6將是一個(gè)有效可行的方法。這一研究將為利用iPS細(xì)胞修復(fù)老年患者的受損器官或組織鋪平道路。