中國微生物菌種查詢網(wǎng)人體胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)極其復(fù)雜，健康人腸道內(nèi)定居著100萬億個細菌和古菌，數(shù)量是人類細胞的10倍以上。因此，人體內(nèi)除了含有自身基因外，還混雜著微生物基因。在正常情況下，這些細菌與宿主之間和諧共生、動態(tài)互利：宿主為細菌的生長提供營養(yǎng)環(huán)境，細菌為宿主產(chǎn)生維生素和復(fù)雜的糖類，并調(diào)控免疫環(huán)境和宿主基因表達。然而，腸道菌群的多樣性和穩(wěn)定性易受遺傳、飲食、年齡、環(huán)境和抗生素使用等因素的影響，菌群紊亂不僅引發(fā)相關(guān)疾病，對機體基因表達和免疫功能的影響也不容忽視。以下將腸道菌群對免疫功能的影響作一綜述。
1 腸道菌群對免疫功能的影響
腸道微生物具有誘發(fā)局部和全身炎癥的潛力，生理條件下的腸道黏膜物理屏障和免疫屏障有大量的信號機制來保護宿主免受微生物感染。同時，限制炎性組織損傷，并伴隨產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答。一旦這些免疫反應(yīng)徹底失衡，微生物侵入腸道將導(dǎo)致特發(fā)性炎性疾病，大量的炎性白細胞（中性粒細胞，單核細胞和淋巴細胞）浸潤進入腸固有層，直接或間接地引起組織損傷或功能障礙，包括水腫、杯狀細胞破壞、纖維化、糜爛和潰瘍。因此，了解腸道菌群和腸黏膜互相作用的免疫機制，對防止免疫反應(yīng)失調(diào)，治療腸道炎癥疾病以及機體其他疾病很有必要。
1.1 腸上皮細胞和黏液：腸黏膜屏障作為防止微生物侵入體的強有力防線，一般微生物是不能夠破壞該屏障的。限制腸道菌群與腸道上皮細胞的接觸是通過腸上皮細胞分泌黏液，以及各種抗菌物質(zhì)來實現(xiàn)。杯狀細胞分泌的大量黏液，屬于一種高度糖基化的蛋白質(zhì)，能夠抵抗消化酶侵入。哺乳動物的腸道表面覆蓋著一層未附著在上皮細胞表面的松散黏液層，兩者之間還有一層牢固地附著在上皮細胞表面的內(nèi)黏液層。共生菌雖可駐留在松散的黏液層內(nèi)，但其不能夠穿透較厚的內(nèi)黏液層，最大限度地減少了微生物與結(jié)腸上皮細胞的接觸。要想滲透黏液屏障進入上皮細胞和組織，微生物必須表達黏蛋白溶解酶和黏附素。某些共生細菌（如腸道分節(jié)絲狀菌，梭狀芽胞桿菌）能穿透黏液屏障，并定植至上皮細胞，但不產(chǎn)生病理反應(yīng)，反而參與腸道免疫屏障功能。Round等認(rèn)為，健康的腸道菌群是由共生菌，共棲菌和病原菌均衡構(gòu)成。前者促進健康，中者無正面或負(fù)面影響，而病原菌不同類于其他病原體，他們永久定植于腸道，且宿主身體健康時無害。只有刺激活化，如在遺傳、免疫系統(tǒng)或環(huán)境變化后才侵入腸道，并誘發(fā)急性感染和炎癥，甚至進入全身循環(huán)引發(fā)遠端器官患病。
1.2 抗菌多肽和抗體：另一種減少與腸道細菌接觸的機制是腸上皮細胞分泌有效的抗菌肽，這類凝集素物質(zhì)能夠直接殺死革蘭陽性菌。潘氏細胞在腸隱窩內(nèi)也分泌強效抗菌肽，如防御素以及通透細菌細胞膜的螺殺菌素、脂質(zhì)運載蛋白-2和組織蛋白酶。此外，樹突細胞、PP淋巴結(jié)和腸固有層黏膜都能通過內(nèi)吞作用清除腸腔定植細菌，誘導(dǎo)幼稚的B淋巴細胞活化，并分化為漿細胞。然后漿細胞經(jīng)由淋巴管進入體循環(huán)并定植在腸黏膜固有層，從而分泌產(chǎn)生調(diào)節(jié)腸穩(wěn)態(tài)和黏膜免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)因子——免疫球蛋白（SIgA）。然后，由上皮細胞運送至頂端進入腸腔結(jié)合共生細菌，從而限制了微生物穿透上皮屏障的能力。SIgA抑制特定的菌群增生，維持腸腔內(nèi)微生物多樣性的平衡。但SIgA誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答仍局限在腸組織，不能誘導(dǎo)全身性免疫反應(yīng)和遠處器官炎癥。
1.3 免疫應(yīng)答和免疫交流：鑒于腸道細菌數(shù)量龐大，難免有微生物會破壞上皮并穿越化學(xué)屏障進入固有層。即便如此，這些微生物遇到的宿主防御系統(tǒng)將極大地限制其對全身免疫系統(tǒng)影響的能力。已經(jīng)證明，部分細菌進入腸道組織后被腸道巨噬細胞吞噬和破壞，巨噬細胞還能促進組織修復(fù)，TLRMyD88的信號下調(diào)時，巨噬細胞遷移至損傷腸道區(qū)域，誘導(dǎo)祖細胞上皮細胞的增殖，以重新填充上皮表面。免疫細胞面對細菌和抗原維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的另一個重要途徑是上皮內(nèi)淋巴細胞（IELS）。IELS的一個亞型CD8α+γδIELS已被證實分泌角質(zhì)細胞生長因子來修復(fù)破壞的腸上皮細胞，這些IELS表達自然殺傷細胞受體NKG2D，賦予其結(jié)合能力并為腸上皮細胞被激活，從而導(dǎo)致抗微生物蛋白REG3β和REG3γ的分化。最近的研究表明，IL-22產(chǎn)生的固有淋巴細胞（ILC）駐留在腸組織和腸系膜淋巴結(jié)，對防止菌群的彌散起關(guān)鍵作用。缺乏ILC的健康小鼠則產(chǎn)生了炎性的細菌擴散和遠端器官炎癥。一旦補充IL-22，這些現(xiàn)象則消失，因此，ILC起著類似黏膜防火墻的作用。
病原菌侵入腸組織也可能引發(fā)一系列T細胞、巨噬細胞和骨髓細胞的免疫應(yīng)答。如抗原附和的樹突細胞從腸道遷移至腸系膜淋巴結(jié)時，啟動幼稚T細胞活化為Th1和Th17效應(yīng)細胞，并回到外周血液循環(huán)，定植于腸黏膜固有層。Th1和Th17源性炎性細胞因子（如IFN-γ、IL-17和TNF-α）相互作用，并激活抗原呈遞細胞和組織巨噬細胞，導(dǎo)致其他炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和一氧化氮。這些遞質(zhì)增強巨噬細胞的殺菌活性，從而協(xié)助吞噬消滅入侵的微生物。此外，許多調(diào)控遞質(zhì)可提高毛細血管內(nèi)皮細胞表面各種黏附分子的表達（如ICAM-1、VCAM-1和E-選擇素），從而更好地招募白細胞進入腸組織協(xié)助參與宿主防御系統(tǒng)。腸道免疫力是由CD4+Foxp3+Tregs的調(diào)節(jié)作用影響的。Tregs已被證明廣泛參與抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)自身抗原和腸道細菌，主要依賴于其生成的IL-10、TGF-β以及轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達，缺失他們將導(dǎo)致全身和局部的腸道炎癥。
Stentz等的研究顯示，腸道細菌可產(chǎn)生一種酶類，該酶不僅能修飾腸壁細胞的信號，而且對破碎細胞組分肌醇六磷酸也非常重要。細菌可以通過使用特定酶類的囊泡來影響結(jié)腸上皮細胞的鈣信號通路，與機體細胞直接、間接進行交流，從而影響機體局部或整體。O'Shea等也發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可影響小鼠腸道微RNA。當(dāng)小鼠感染李斯特菌，5個miRNA的生成下降，表明微生物（李斯特菌）的存在影響了miRNA的表達水平，腸道菌群可至少部分決定小鼠腸道中基因組如何被重新編程和動物如何響應(yīng)感染。
2 腸道菌群在疾病研究中的進展和未來
腸道微生物對免疫系統(tǒng)的影響不僅局限于腸內(nèi)，在腸外諸多自身免疫疾病和慢性免疫疾病的病理發(fā)展中也都起著重要作用，甚至直接與患病機制有關(guān)。Wu等證明，轉(zhuǎn)基因小鼠后代在無菌條件下生長可以顯著減輕自發(fā)性關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)生。一旦給予分段絲狀菌或其他相關(guān)菌群，固有層Th17細胞和自身抗體會被誘導(dǎo)生成，并導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎。最近的一項研究也表明，某些激素的生成對原生菌起到重要作用。Markle等研究發(fā)現(xiàn)，雌性非肥胖型糖尿?。∟OD）小鼠比雄性小鼠更容易誘發(fā)迅速和嚴(yán)重的1型糖尿病，成熟的雄性和雌性小鼠體內(nèi)檢測的微生物也有顯著不同。若雌性NOD小鼠性成熟前給予定植雄性同類的菌群，則可以減弱糖尿病的發(fā)展。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，這與菌群調(diào)節(jié)睪酮等性激素的產(chǎn)生有關(guān)。因此，腸道菌群可能影響個體對不同類型自身免疫性疾病的易感性。Endesfelder等認(rèn)為，有典型糖尿病自身抗體的病兒雖然腸道菌群多樣性和數(shù)量與正常兒童相似，但相互作用異于健康兒童。恰恰這種交互作用參與了自身免疫性過程的發(fā)生，若尋找外部因素刺激健康微生物的形成，可有效干預(yù)治療1型糖尿病。在轉(zhuǎn)基因小鼠多發(fā)性硬化模型的研究表明，共生細菌是誘導(dǎo)這類疾病的必要因素，無菌條件則無法誘發(fā)神經(jīng)變性。在慢性炎性疾病，如動脈粥樣硬化的發(fā)展中，高脂肪高膽固醇食物中主要成分（左旋肉堿，膽堿和磷脂酰膽堿）的代謝需要特定的腸道菌群，而這些菌群對三甲胺-N的產(chǎn)生分化起重要作用。三甲胺-N又加速動脈粥樣硬化小鼠的發(fā)展。因此，靶向針對特異腸道菌群或其信號通路可能是未來合理治療全身慢性炎癥的新策略。
腸道微生物還可通過釋放激素和細胞因子改變腦-腸軸進而影響大腦功能。有研究發(fā)現(xiàn)，遭受生活壓力的小鼠腸道中，細菌的多樣性會嚴(yán)重減少。沒有任何腸道細菌的小鼠應(yīng)激反應(yīng)強烈，產(chǎn)生比普通大鼠更多的激素。說明腸道中的細菌能夠通過幾種不同的方式將信息傳至大腦和不同器官。Guo等在果蠅體內(nèi)的研究表明，腸道中的細菌載量會隨著機體老化而劇烈增加，最終引發(fā)炎性反應(yīng)。壓力效應(yīng)基因FOXO的慢性激活就會誘發(fā)腸道菌群失衡，抑制一系列特殊分子（PGRP-SC）的活性，而這些分子可以調(diào)節(jié)機體對細菌的免疫效應(yīng)。增加果蠅腸道中PGRP-SC分子的表達后發(fā)現(xiàn)腸道菌群的平衡恢復(fù)，并且限制干細胞的增殖。在免疫活化小鼠實驗結(jié)果表明，在孤獨癥譜系障礙的小鼠模型中，改變共生的腸道細菌將導(dǎo)致某些行為異常。一旦給予益生菌治療，不但能糾正胃腸屏障完整性，而且還恢復(fù)了細胞因子譜的變異以及微生物組構(gòu)成。腸道微生物糾正行為異常的功能，有望在腦-腸軸疾病治療中發(fā)揮潛在好處。
腸道菌群作為治療的前景也十分廣泛。Bongers等在研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶促息肉基因突變的小鼠會在腸道某一部位生長息肉，使用抗生素來控制小鼠的腸道菌群，可抑制其息肉生長，說明腸道菌群對腸息肉的產(chǎn)生至關(guān)重要。一旦腸道菌群可以作為有效的治療靶點，將很可能直接改變炎癥進程，進而影響腫瘤的產(chǎn)生。有些特定的細菌種類，如乳酸桿菌屬的細菌與壽命呈正相關(guān)，節(jié)食顯著富集了乳酸桿菌等有益細菌，同時減少了與壽命呈負(fù)相關(guān)的細菌數(shù)量。在菌群發(fā)生這些變化的同時，血液中的內(nèi)毒素結(jié)合蛋白——一種炎性指標(biāo)也顯著下降。因此，節(jié)食作為一種膳食干預(yù)手段，腸道菌群很可能是作用靶點之一，而節(jié)食對腸道菌群的影響則可能與宿主健康及壽命有關(guān)。此外，腸道菌群還有望成為抗生素替代治療。研究發(fā)現(xiàn)，對機體白細胞至關(guān)重要的菌群，他們對先天免疫的發(fā)揮起關(guān)鍵作用。健康的腸道微生物群體實際上可以作為抗生素的有效替代物來行使抗生素的功能。當(dāng)今，抗生素的耐藥性與日俱增，這項研究或許為我們后期開發(fā)新型抵御抗生素耐藥的新型療法提供一定的思路和希望。患者發(fā)生克羅恩病時，其機體腸道中微生物平衡被打破，特殊細菌的水平會出現(xiàn)異常性升高或降低。這就為慢性炎癥性腸病患者以細菌代謝產(chǎn)物為靶點替代抗生素治療，開發(fā)新的療法提供思路。
不少人以為，測序一個人的基因組就可以判斷他50年后會得什么病。雖然基因組變異在一些疾病中能起到關(guān)鍵性作用，但免疫系統(tǒng)其實有著更強的適應(yīng)性。在絕大多數(shù)情況下，遺傳因素對免疫狀態(tài)并未起到?jīng)Q定作用，真正起作用的是外界環(huán)境和你所接觸過的細菌應(yīng)對感染和創(chuàng)傷，甚至形成腫瘤。Schirmer等通過大樣本人群研究發(fā)現(xiàn)，微生物群體及其功能與免疫應(yīng)答之間相互作用的清晰模式。其中一些相互作用依賴于特定病原體，也有一些依賴于細胞因子，還有的相互作用，同時依賴于兩者。
人類腸道和微生物之間需要互相適應(yīng)，共同進化。機體腸道適應(yīng)性免疫的特異性和記憶的特點可有效地對各種微生物起反應(yīng)，而腸道菌群在適應(yīng)性免疫的發(fā)展中又發(fā)揮作用，兩者相輔相成，促進人類和腸道菌群的共生關(guān)系，提高防御能力。近年來，對腸道菌群宏基因組的研究，有助于進一步挖掘腸道菌群功能以及與宿主之間共生關(guān)系的分子機制，更深層次的探究腸道菌群與人體健康的關(guān)系，幫助我們更好地了解許多免疫疾病的患病原理和尋找更有效的治療方法。