微生物與我們的健康息息相關(guān)，影響著以營養(yǎng)代謝、免疫防御、大腦活動和疾病調(diào)控為主的眾多重要生理過程。同時，體內(nèi)微生物系統(tǒng)還被發(fā)現(xiàn)與精神分裂、帕金森、結(jié)腸炎等疾病有關(guān)聯(lián)。微生物可以通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境、預(yù)測癌癥風(fēng)險、引發(fā)炎癥刺激免疫響應(yīng)、與抗癌藥物結(jié)合加強(qiáng)癌癥治療等多種方式影響癌癥發(fā)生、發(fā)展及治療。
從幽門螺桿菌出發(fā)，掀開微生物與癌癥關(guān)聯(lián)的神秘面紗
20世紀(jì)70年代，澳大利亞皇家珀斯醫(yī)院的病理學(xué)家J. Robin Warren發(fā)現(xiàn)患慢性胃炎的病人胃組織切片中常出現(xiàn)有細(xì)菌(后被命名為幽門螺桿菌)，Warren及內(nèi)科醫(yī)生Barry J. Marshall推測，該細(xì)菌在某種程度上會導(dǎo)致胃炎。
為了找到這種細(xì)菌致病的證據(jù)，Marshall以自己為試驗對象。通過胃部活檢證實自己原先并不含有這種細(xì)菌后，以該細(xì)菌感染自己患上胃炎，并記錄病情發(fā)展?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)明確知道幽門螺桿菌是一種常見腸道微生物，會引起慢性胃炎，并導(dǎo)致胃潰瘍和胃萎縮，也是發(fā)展成胃癌的一個危險因素。全世界約一半的人都感染有該細(xì)菌。Marshall和Warren也因為發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致胃炎和胃潰瘍的病原體，而榮獲2005年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
微生物組成，或可預(yù)測癌癥發(fā)生概率？
21世紀(jì)初，繼幽門螺旋桿菌之后，癌癥與微生物之間的關(guān)系開始進(jìn)入系統(tǒng)化研究歷程。越來越多的研究揭示，結(jié)腸癌與腸胃微生物之間存在關(guān)聯(lián)。
2001年，日本微生物研究學(xué)者ShoichiKado教授團(tuán)隊證實，免疫力弱的小鼠患結(jié)腸癌的概率顯著高于正常小鼠。同時，麻省理工學(xué)院研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，感染鼠檸檬酸桿菌的老鼠也容易患結(jié)腸癌。2003年，來自于MIT的SusanErdman教授團(tuán)隊證實，免疫力低的老鼠在感染幽門螺旋桿菌后，會導(dǎo)致結(jié)腸癌。
2014年，來自于密歇根大學(xué)的微生物學(xué)和免疫學(xué)家Patrick Schloss團(tuán)隊對90份人類排泄物中提取的16S rRNA基因進(jìn)行了測序。這些樣本分別由結(jié)腸癌患者、癌前腺瘤患者、健康人提供。結(jié)果顯示，相比于正常人，癌癥患者的排泄物樣本中微生物存在明顯差異——常見的口腔細(xì)菌梭桿菌或者卟啉菌異常增多。
隨后，歐洲分子生物學(xué)實驗室的PeerBork教授團(tuán)隊進(jìn)行了類似的研究。他們對156份(部分來自于結(jié)腸癌患者)排泄物樣本中的微生物組進(jìn)行了測序工作，發(fā)現(xiàn)針對22類細(xì)菌的相對濃度可以預(yù)測患者是否患癌。
Bork團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，微生物組成預(yù)測結(jié)直腸癌的患病概率，其準(zhǔn)確率可以達(dá)到50%。當(dāng)這種方法與血檢檢測結(jié)合，可以將診斷準(zhǔn)確率提高至70%。但是，結(jié)腸癌患者的微生物群的變化是否預(yù)示著腫瘤的發(fā)生或者發(fā)展仍然還存在很多不確定。
微生物促進(jìn)腫瘤生長?
2006年，Erdman團(tuán)隊以肝螺桿菌(H. hepaticus)感染患腸道癌的特殊老鼠模型，并持續(xù)觀察老鼠的后續(xù)變化。結(jié)果出乎意料的是，不少受試?yán)鲜蟪霈F(xiàn)了乳腺癌病情。這一結(jié)果意味著，感染H. hepaticus細(xì)菌的老鼠更傾向于患乳腺癌。
2013年，為了弄清楚這些問題，Schloss團(tuán)隊以患癌老鼠為模型，在接受癌癥或者炎癥治療之前先以抗生素處理患癌老鼠，同時設(shè)立僅僅接受抗癌和炎癥治療的患癌老鼠作為對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，接受抗生素治療的老鼠體內(nèi)的腫瘤在體積和數(shù)量上都得到很好的控制。此外，當(dāng)研究人員將健康老鼠體內(nèi)的微生物轉(zhuǎn)移至接受過抗生素處理或者無菌老鼠體內(nèi)后，后者在接觸致癌物質(zhì)后會導(dǎo)致更多的惡變腫瘤組織。
這意味著，體內(nèi)微生物會以某種方式促進(jìn)癌癥發(fā)展。近期，Schloss團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在接觸致癌物質(zhì)之前，以7種特別的抗生素組合處理老鼠，可以有效控制腫瘤的數(shù)量和體積。
以上研究至少說明，微生物組成確實影響結(jié)直腸癌。Schloss推測，腸道微生物引發(fā)的炎癥會營造一種適合腫瘤生成、發(fā)展的適宜環(huán)境。打破微生物群的平衡，可能會導(dǎo)致活性氧的釋放，從而破壞細(xì)胞及其遺傳物質(zhì)。此外，炎癥還會增加生長因子和血管增生因子的釋放，從而可能會加速腫瘤的蔓延。
微生物抑制腫瘤生長?
2015年，芝加哥大學(xué)Thomas Gajewski帶領(lǐng)研究團(tuán)隊發(fā)表了以另一種方案研究微生物與癌癥關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果。他們避開抗生素這一條捷徑，而是選取不同家系的老鼠，觀察黑色素瘤植入不同老鼠皮下組織后的病情發(fā)展情況。他們發(fā)現(xiàn)，相比于Jackson老鼠，Taconic老鼠的植入腫瘤發(fā)展更快速。
但是，在開始一直腫瘤細(xì)胞之前，統(tǒng)一對這些老鼠進(jìn)行喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述實驗的差異結(jié)果會消失。而且，將Jackson老鼠排泄物中微生物轉(zhuǎn)移至Taconic老鼠后，Taconic老鼠的腫瘤生長會被抑制。
不同于之前“促進(jìn)癌癥發(fā)展”的結(jié)論，Gajewski團(tuán)隊的研究結(jié)果似乎意味著，腸道微生物會減緩腫瘤生長。Gajewski提出假設(shè)：可能存在免疫抑制或者共生微生物機(jī)制，使得免疫反應(yīng)對腫瘤組織反擊不夠。但是事實上，他們發(fā)現(xiàn)，即使是一種細(xì)菌，也能夠提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。
微生物失衡影響抗癌療效，是否矛盾?
2013年，來自于美國國家癌癥研究所的兩位教授Romina Goldszmid和Giorgio Trinchieri 發(fā)現(xiàn)，免疫治療、鉑類藥物化療兩種治療方案能夠有效抑制腫瘤生長、提供老鼠存活率。但是，在癌癥治療之前，一旦以重劑量抗生素處理患癌老鼠，或者是以無菌的患癌小鼠為模型，接受上述兩種原本有效的癌癥治療后，發(fā)現(xiàn)治療效果明顯變差。
法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院(INSERM)的Laurence Zitvogel教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊同樣以長期接受化療的患癌老鼠為研究對象，人為干擾老鼠微生物平衡后，得到了癌癥治療效果降低的類似結(jié)果。
抗生素處理會抑制腫瘤發(fā)生，但是卻會影響抗癌治療，這是否矛盾?目前，最合乎邏輯的分析是：微生物與癌癥治療之間的橋梁在于免疫系統(tǒng)。微生物可以引發(fā)炎癥，也可以清除炎癥，從而調(diào)控免疫機(jī)制的啟動和關(guān)閉。免疫細(xì)胞不僅僅影響微生物與抗癌治療的關(guān)系，似乎還可以直接調(diào)控微生物對癌癥發(fā)展的影響。
微生物與抗癌藥物互作?
Schloss強(qiáng)調(diào)，微生物系統(tǒng)平衡的變化，先于腫瘤的形成。而且，微生物系統(tǒng)本身就很復(fù)雜。數(shù)以萬億計的微生物組成了群落，其中一部分會促進(jìn)細(xì)胞增殖，而另一部分會抑制細(xì)胞增殖。在某種情況下，微生物會影響腫瘤微環(huán)境，從而干預(yù)癌癥治療效果。
Trinchieri表示，微生物影響癌變過程。下一步需要弄清楚的是，哪些微生物類群會影響?如何影響?如何干預(yù)?
除了影響腫瘤發(fā)生之外，微生物群落還會對癌癥治療方法產(chǎn)生影響：
(1)一些癌癥治療藥物，例如鉑化療、CpG寡核苷酸免疫療法，會通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)而實現(xiàn)治療。如果微生物群發(fā)生變化，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)減少，會對這些治療方案的治療效果產(chǎn)生負(fù)面影響。
(2) 癌細(xì)胞表面配體與T細(xì)胞受體結(jié)合，會躲避免疫細(xì)胞的攻擊。免疫檢查點抑制劑會阻斷這種結(jié)合，但是它會受到同樣調(diào)控細(xì)胞互作的微生物影響。
(3)環(huán)磷酰胺化療破壞腸道上皮屏障，從而導(dǎo)致腸道微生物泄露。外泄的微生物聚集在腸道外淋巴組織，刺激輔助T細(xì)胞的生成，從而殺死腫瘤組織。
微生物+免疫療法，抗癌領(lǐng)域的組合拳?
理想情況下，免疫機(jī)制能夠識別腫瘤，在其侵入并形成之前，就將其扼殺在萌芽狀態(tài)。但是，腫瘤細(xì)胞會對免疫細(xì)胞展示“自己人”的假身份，從而躲避攻擊。而近期的癌癥免疫檢查點療法通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高抗腫瘤免疫響應(yīng)。免疫檢查點抑制劑會阻斷腫瘤細(xì)胞表面配體與T細(xì)胞表明受體結(jié)合，從而激活免疫系統(tǒng)，提高他們攻擊癌變細(xì)胞的效率。
作為Jackson老鼠和Taconic老鼠比較試驗的一部分，Gajewski團(tuán)隊以作用于PD-L1的免疫檢查點抑制劑為試驗藥物。單克隆抗體與PD-L1結(jié)合會阻止PD-L1與免疫細(xì)胞受體PD-1結(jié)合，從而使得腫瘤細(xì)胞暴露于免疫系統(tǒng)下，實現(xiàn)免疫治療機(jī)制。
當(dāng)Taconic老鼠使用以PD-L1為靶點的免疫檢查點抑制劑后，會切實提高腫瘤免疫反應(yīng)，且這種治療效果比移植微生物的方法好。而且利用這兩種方法共同治療患癌小鼠時，老鼠體內(nèi)腫瘤幾乎都消失了。這意味著，微生物療法和免疫療法可以合作，共同應(yīng)用于癌癥治療中。
Gajewski團(tuán)隊目前正在研究人類腸道微生物與免疫療法結(jié)合后的臨床效果。他們預(yù)計，將雙歧桿菌和黑色素瘤免疫治療突破性藥物Keytruda一起用于臨床試驗。
法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院Zitvogel團(tuán)隊正在研究微生物與CTLA-4抑制劑共同治療黑色素瘤的效果。研究人員發(fā)現(xiàn)，抗生素處理過的老鼠以及無菌老鼠會對靶向CTLA-4的抗體表現(xiàn)出差的反應(yīng)。
Zitvogel團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的病人接受特異性中和CTLA-4的抗體藥物ipilimumab治療后，體內(nèi)B. fragilis微生物組成會升高。這就意味著，微生物與免疫治療結(jié)合后，不僅可以改善治療效果，還能夠預(yù)防癌癥。
這些免疫檢查點抑制劑并不是會影響腸道菌群的唯一癌癥治療藥物。包括鉑化療在內(nèi)的其他治療方法都依賴于微生物平衡。雖然其中的機(jī)制還不知道，研究人員推測免疫系統(tǒng)是關(guān)鍵。