微生物與我們的健康息息相關(guān)，影響著以營(yíng)養(yǎng)代謝、免疫防御、大腦活動(dòng)和疾病調(diào)控為主的眾多重要生理過(guò)程。同時(shí)，體內(nèi)微生物系統(tǒng)還被發(fā)現(xiàn)與精神分裂、帕金森、結(jié)腸炎等疾病有關(guān)聯(lián)。微生物可以通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境、預(yù)測(cè)癌癥風(fēng)險(xiǎn)、引發(fā)炎癥刺激免疫響應(yīng)、與抗癌藥物結(jié)合加強(qiáng)癌癥治療等多種方式影響癌癥發(fā)生、發(fā)展及治療。
從幽門螺桿菌出發(fā)，掀開微生物與癌癥關(guān)聯(lián)的神秘面紗
20世紀(jì)70年代，澳大利亞皇家珀斯醫(yī)院的病理學(xué)家J. Robin Warren發(fā)現(xiàn)患慢性胃炎的病人胃組織切片中常出現(xiàn)有細(xì)菌(后被命名為幽門螺桿菌)，Warren及內(nèi)科醫(yī)生Barry J. Marshall推測(cè)，該細(xì)菌在某種程度上會(huì)導(dǎo)致胃炎。
為了找到這種細(xì)菌致病的證據(jù)，Marshall以自己為試驗(yàn)對(duì)象。通過(guò)胃部活檢證實(shí)自己原先并不含有這種細(xì)菌后，以該細(xì)菌感染自己患上胃炎，并記錄病情發(fā)展?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)明確知道幽門螺桿菌是一種常見腸道微生物，會(huì)引起慢性胃炎，并導(dǎo)致胃潰瘍和胃萎縮，也是發(fā)展成胃癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素。全世界約一半的人都感染有該細(xì)菌。Marshall和Warren也因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致胃炎和胃潰瘍的病原體，而榮獲2005年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
微生物組成，或可預(yù)測(cè)癌癥發(fā)生概率？
21世紀(jì)初，繼幽門螺旋桿菌之后，癌癥與微生物之間的關(guān)系開始進(jìn)入系統(tǒng)化研究歷程。越來(lái)越多的研究揭示，結(jié)腸癌與腸胃微生物之間存在關(guān)聯(lián)。
2001年，日本微生物研究學(xué)者ShoichiKado教授團(tuán)隊(duì)證實(shí)，免疫力弱的小鼠患結(jié)腸癌的概率顯著高于正常小鼠。同時(shí)，麻省理工學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，感染鼠檸檬酸桿菌的老鼠也容易患結(jié)腸癌。2003年，來(lái)自于MIT的SusanErdman教授團(tuán)隊(duì)證實(shí)，免疫力低的老鼠在感染幽門螺旋桿菌后，會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸癌。
2014年，來(lái)自于密歇根大學(xué)的微生物學(xué)和免疫學(xué)家Patrick Schloss團(tuán)隊(duì)對(duì)90份人類排泄物中提取的16S rRNA基因進(jìn)行了測(cè)序。這些樣本分別由結(jié)腸癌患者、癌前腺瘤患者、健康人提供。結(jié)果顯示，相比于正常人，癌癥患者的排泄物樣本中微生物存在明顯差異——常見的口腔細(xì)菌梭桿菌或者卟啉菌異常增多。
隨后，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的PeerBork教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了類似的研究。他們對(duì)156份(部分來(lái)自于結(jié)腸癌患者)排泄物樣本中的微生物組進(jìn)行了測(cè)序工作，發(fā)現(xiàn)針對(duì)22類細(xì)菌的相對(duì)濃度可以預(yù)測(cè)患者是否患癌。
Bork團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，微生物組成預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的患病概率，其準(zhǔn)確率可以達(dá)到50%。當(dāng)這種方法與血檢檢測(cè)結(jié)合，可以將診斷準(zhǔn)確率提高至70%。但是，結(jié)腸癌患者的微生物群的變化是否預(yù)示著腫瘤的發(fā)生或者發(fā)展仍然還存在很多不確定。
微生物促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)?
2006年，Erdman團(tuán)隊(duì)以肝螺桿菌(H. hepaticus)感染患腸道癌的特殊老鼠模型，并持續(xù)觀察老鼠的后續(xù)變化。結(jié)果出乎意料的是，不少受試?yán)鲜蟪霈F(xiàn)了乳腺癌病情。這一結(jié)果意味著，感染H. hepaticus細(xì)菌的老鼠更傾向于患乳腺癌。
2013年，為了弄清楚這些問(wèn)題，Schloss團(tuán)隊(duì)以患癌老鼠為模型，在接受癌癥或者炎癥治療之前先以抗生素處理患癌老鼠，同時(shí)設(shè)立僅僅接受抗癌和炎癥治療的患癌老鼠作為對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照組，接受抗生素治療的老鼠體內(nèi)的腫瘤在體積和數(shù)量上都得到很好的控制。此外，當(dāng)研究人員將健康老鼠體內(nèi)的微生物轉(zhuǎn)移至接受過(guò)抗生素處理或者無(wú)菌老鼠體內(nèi)后，后者在接觸致癌物質(zhì)后會(huì)導(dǎo)致更多的惡變腫瘤組織。
這意味著，體內(nèi)微生物會(huì)以某種方式促進(jìn)癌癥發(fā)展。近期，Schloss團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在接觸致癌物質(zhì)之前，以7種特別的抗生素組合處理老鼠，可以有效控制腫瘤的數(shù)量和體積。
以上研究至少說(shuō)明，微生物組成確實(shí)影響結(jié)直腸癌。Schloss推測(cè)，腸道微生物引發(fā)的炎癥會(huì)營(yíng)造一種適合腫瘤生成、發(fā)展的適宜環(huán)境。打破微生物群的平衡，可能會(huì)導(dǎo)致活性氧的釋放，從而破壞細(xì)胞及其遺傳物質(zhì)。此外，炎癥還會(huì)增加生長(zhǎng)因子和血管增生因子的釋放，從而可能會(huì)加速腫瘤的蔓延。
微生物抑制腫瘤生長(zhǎng)?
2015年，芝加哥大學(xué)Thomas Gajewski帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了以另一種方案研究微生物與癌癥關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果。他們避開抗生素這一條捷徑，而是選取不同家系的老鼠，觀察黑色素瘤植入不同老鼠皮下組織后的病情發(fā)展情況。他們發(fā)現(xiàn)，相比于Jackson老鼠，Taconic老鼠的植入腫瘤發(fā)展更快速。
但是，在開始一直腫瘤細(xì)胞之前，統(tǒng)一對(duì)這些老鼠進(jìn)行喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)的差異結(jié)果會(huì)消失。而且，將Jackson老鼠排泄物中微生物轉(zhuǎn)移至Taconic老鼠后，Taconic老鼠的腫瘤生長(zhǎng)會(huì)被抑制。
不同于之前“促進(jìn)癌癥發(fā)展”的結(jié)論，Gajewski團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果似乎意味著，腸道微生物會(huì)減緩腫瘤生長(zhǎng)。Gajewski提出假設(shè)：可能存在免疫抑制或者共生微生物機(jī)制，使得免疫反應(yīng)對(duì)腫瘤組織反擊不夠。但是事實(shí)上，他們發(fā)現(xiàn)，即使是一種細(xì)菌，也能夠提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。
微生物失衡影響抗癌療效，是否矛盾?
2013年，來(lái)自于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的兩位教授Romina Goldszmid和Giorgio Trinchieri 發(fā)現(xiàn)，免疫治療、鉑類藥物化療兩種治療方案能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)、提供老鼠存活率。但是，在癌癥治療之前，一旦以重劑量抗生素處理患癌老鼠，或者是以無(wú)菌的患癌小鼠為模型，接受上述兩種原本有效的癌癥治療后，發(fā)現(xiàn)治療效果明顯變差。
法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院(INSERM)的Laurence Zitvogel教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)同樣以長(zhǎng)期接受化療的患癌老鼠為研究對(duì)象，人為干擾老鼠微生物平衡后，得到了癌癥治療效果降低的類似結(jié)果。
抗生素處理會(huì)抑制腫瘤發(fā)生，但是卻會(huì)影響抗癌治療，這是否矛盾?目前，最合乎邏輯的分析是：微生物與癌癥治療之間的橋梁在于免疫系統(tǒng)。微生物可以引發(fā)炎癥，也可以清除炎癥，從而調(diào)控免疫機(jī)制的啟動(dòng)和關(guān)閉。免疫細(xì)胞不僅僅影響微生物與抗癌治療的關(guān)系，似乎還可以直接調(diào)控微生物對(duì)癌癥發(fā)展的影響。
微生物與抗癌藥物互作?
Schloss強(qiáng)調(diào)，微生物系統(tǒng)平衡的變化，先于腫瘤的形成。而且，微生物系統(tǒng)本身就很復(fù)雜。數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物組成了群落，其中一部分會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖，而另一部分會(huì)抑制細(xì)胞增殖。在某種情況下，微生物會(huì)影響腫瘤微環(huán)境，從而干預(yù)癌癥治療效果。
Trinchieri表示，微生物影響癌變過(guò)程。下一步需要弄清楚的是，哪些微生物類群會(huì)影響?如何影響?如何干預(yù)?
除了影響腫瘤發(fā)生之外，微生物群落還會(huì)對(duì)癌癥治療方法產(chǎn)生影響：
(1)一些癌癥治療藥物，例如鉑化療、CpG寡核苷酸免疫療法，會(huì)通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)治療。如果微生物群發(fā)生變化，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)減少，會(huì)對(duì)這些治療方案的治療效果產(chǎn)生負(fù)面影響。
(2) 癌細(xì)胞表面配體與T細(xì)胞受體結(jié)合，會(huì)躲避免疫細(xì)胞的攻擊。免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)阻斷這種結(jié)合，但是它會(huì)受到同樣調(diào)控細(xì)胞互作的微生物影響。
(3)環(huán)磷酰胺化療破壞腸道上皮屏障，從而導(dǎo)致腸道微生物泄露。外泄的微生物聚集在腸道外淋巴組織，刺激輔助T細(xì)胞的生成，從而殺死腫瘤組織。
微生物+免疫療法，抗癌領(lǐng)域的組合拳?
理想情況下，免疫機(jī)制能夠識(shí)別腫瘤，在其侵入并形成之前，就將其扼殺在萌芽狀態(tài)。但是，腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞展示“自己人”的假身份，從而躲避攻擊。而近期的癌癥免疫檢查點(diǎn)療法通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來(lái)提高抗腫瘤免疫響應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)阻斷腫瘤細(xì)胞表面配體與T細(xì)胞表明受體結(jié)合，從而激活免疫系統(tǒng)，提高他們攻擊癌變細(xì)胞的效率。
作為Jackson老鼠和Taconic老鼠比較試驗(yàn)的一部分，Gajewski團(tuán)隊(duì)以作用于PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為試驗(yàn)藥物。單克隆抗體與PD-L1結(jié)合會(huì)阻止PD-L1與免疫細(xì)胞受體PD-1結(jié)合，從而使得腫瘤細(xì)胞暴露于免疫系統(tǒng)下，實(shí)現(xiàn)免疫治療機(jī)制。
當(dāng)Taconic老鼠使用以PD-L1為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，會(huì)切實(shí)提高腫瘤免疫反應(yīng)，且這種治療效果比移植微生物的方法好。而且利用這兩種方法共同治療患癌小鼠時(shí)，老鼠體內(nèi)腫瘤幾乎都消失了。這意味著，微生物療法和免疫療法可以合作，共同應(yīng)用于癌癥治療中。
Gajewski團(tuán)隊(duì)目前正在研究人類腸道微生物與免疫療法結(jié)合后的臨床效果。他們預(yù)計(jì)，將雙歧桿菌和黑色素瘤免疫治療突破性藥物Keytruda一起用于臨床試驗(yàn)。
法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院Zitvogel團(tuán)隊(duì)正在研究微生物與CTLA-4抑制劑共同治療黑色素瘤的效果。研究人員發(fā)現(xiàn)，抗生素處理過(guò)的老鼠以及無(wú)菌老鼠會(huì)對(duì)靶向CTLA-4的抗體表現(xiàn)出差的反應(yīng)。
Zitvogel團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的病人接受特異性中和CTLA-4的抗體藥物ipilimumab治療后，體內(nèi)B. fragilis微生物組成會(huì)升高。這就意味著，微生物與免疫治療結(jié)合后，不僅可以改善治療效果，還能夠預(yù)防癌癥。
這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑并不是會(huì)影響腸道菌群的唯一癌癥治療藥物。包括鉑化療在內(nèi)的其他治療方法都依賴于微生物平衡。雖然其中的機(jī)制還不知道，研究人員推測(cè)免疫系統(tǒng)是關(guān)鍵。