“魔法藥水”可讓細(xì)胞返老還童！
中國微生物菌種查詢網(wǎng) / 2019-03-20 09:29:32
“返老還童”是一個(gè)有魔力的詞匯，幾千年來，古今中外的許多帝王君主都為之癡迷，甚至創(chuàng)造出許多令人啼笑皆非的辦法。如今，返老還童在生物學(xué)家實(shí)驗(yàn)室里成為了現(xiàn)實(shí)，只不過這仍只是在細(xì)胞層面。
最近，科學(xué)家開發(fā)了一套“魔法藥水”，為細(xì)胞“洗澡”，便可又快又好地實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞的“返老還童”。
論文共同通訊作者為裴端卿研究員、劉晶研究員。廣州生物院李東偉博士、余勝勇碩士、博士生曹尚濤為論文的共同第一作者。
即日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿研究員領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過5年攻關(guān)，揭示了化學(xué)方法制備干細(xì)胞的科學(xué)原理，為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究和優(yōu)化制備途徑提供了全新的科學(xué)視角和解決方案。相關(guān)成果在線發(fā)表在權(quán)威雜志 Cell Stem Cell （細(xì)胞61干細(xì)胞） 上。
⒈讓細(xì)胞返老還童的方法不止一個(gè)
2012年，日本著名學(xué)者山中伸彌憑借誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞 （iPS cell） 獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2007年，他所在的研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)人體表皮細(xì)胞使之具有胚胎干細(xì)胞活動(dòng)特征的方法。此方法誘導(dǎo)出的干細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)樾呐K和神經(jīng)細(xì)胞，為研究治療多種心血管絕癥提供了巨大助力。這一方法被業(yè)界稱為“山中伸彌方法”，其研究成果免除了使用人體胚胎提取干細(xì)胞的倫理道德制約，因此在全世界被廣泛應(yīng)用。
在山中伸彌的研究方法中，是利用病毒載體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，容易致癌，對(duì)于以后的臨床應(yīng)用有較大風(fēng)險(xiǎn)。為了將體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞，各國科學(xué)家不斷地開辟新方法。后來，也有學(xué)者利用化學(xué)小分子替代山中伸彌因子誘導(dǎo)出了多能干細(xì)胞，但存在步驟多、時(shí)間長、效率低、機(jī)理不清楚等缺點(diǎn)。
⒉“魔法藥水” 可解鎖細(xì)胞命運(yùn)的密碼
裴端卿研究員領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)過５年的努力，開發(fā)出一套高效、簡單的化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的方法，簡稱為CIP （Chemical Induction of Pluripotency） ，即化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多能性。該方案只需要給細(xì)胞用兩種不同的“藥水”依次“洗澡”，便可以將體細(xì)胞“返老還童”到干細(xì)胞的狀態(tài)。這一方法比之前的方案簡單、高效，所需的初始細(xì)胞量少。更重要的是，可以實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類型“返老還童”，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細(xì)胞。
這些神奇的“魔法藥水”是如何將成體細(xì)胞誘導(dǎo)到胚胎發(fā)育早期的多能干細(xì)胞狀態(tài)的呢？研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的命運(yùn)是受細(xì)胞核內(nèi)部的“信息中樞”染色質(zhì)的狀態(tài)控制。細(xì)胞染色質(zhì)的開放 （1） 與關(guān)閉 （0） 狀態(tài)總和，構(gòu)成了決定細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)。這種情況就猶如計(jì)算機(jī)二進(jìn)制的“密碼串”，進(jìn)而將細(xì)胞“鎖”在了特定狀態(tài)。
科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在成體細(xì)胞的開放染色質(zhì)位點(diǎn)周圍，由AP-1及ETS等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守著，而在胚胎干細(xì)胞中，則由OCT、SOX 和KLF 等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守。細(xì)胞的“返老還童”也就是由成體細(xì)胞看守的染色質(zhì)由開放到關(guān)閉，而干細(xì)胞看守的染色質(zhì)則由關(guān)閉到開放的更替過程。
該項(xiàng)研究正是采用藥物來精細(xì)地調(diào)節(jié)細(xì)胞染色質(zhì)“密碼串”上的密碼狀態(tài)，首先采用一組藥物將體細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)“解鎖”，進(jìn)而采用另一組藥物將細(xì)胞命運(yùn)驅(qū)動(dòng)到多能干細(xì)胞狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞命運(yùn)的“返老還童”。
有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)了藥物驅(qū)動(dòng)細(xì)胞“返老還童”的“雙解鎖”現(xiàn)象，即藥物先驅(qū)動(dòng)細(xì)胞“解鎖”到由GATA 和FOX轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守的細(xì)胞染色質(zhì)中間態(tài)，然后再進(jìn)一步“解鎖”到類似胚胎發(fā)育早期的多能干細(xì)胞態(tài)。該發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)了藥物驅(qū)動(dòng)細(xì)胞“返老還童”在“解鎖”程序上的特殊性和精巧性，為藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的應(yīng)用研究提供了理論指導(dǎo)。
⒊藥物誘導(dǎo)干細(xì)胞提供了新方向
科學(xué)家還進(jìn)一步對(duì)單個(gè)小分子藥物“解鎖”細(xì)胞染色質(zhì)密碼的機(jī)制進(jìn)行了解密，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵小分子Brdu可以直接作用DNA結(jié)構(gòu)本身來調(diào)節(jié)染色質(zhì)密碼狀態(tài)，從而推動(dòng)細(xì)胞的“返老還童”。該發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更加高效、簡單地用于細(xì)胞“返老還童”的小分子提供了突破口。
該方法沒有引入外源基因，操作簡便、誘導(dǎo)過程條件均勻、標(biāo)準(zhǔn)化，將為干細(xì)胞應(yīng)用提供安全、高效的制備干細(xì)胞的方法，具有廣闊應(yīng)用市場(chǎng)。與此同時(shí)，也為開辟藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供了新方向，將極大推動(dòng)干細(xì)胞及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。
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