“魔法藥水”可讓細胞返老還童！
中國微生物菌種查詢網(wǎng) / 2019-03-20 09:29:32
“返老還童”是一個有魔力的詞匯，幾千年來，古今中外的許多帝王君主都為之癡迷，甚至創(chuàng)造出許多令人啼笑皆非的辦法。如今，返老還童在生物學家實驗室里成為了現(xiàn)實，只不過這仍只是在細胞層面。
最近，科學家開發(fā)了一套“魔法藥水”，為細胞“洗澡”，便可又快又好地實現(xiàn)多種體細胞的“返老還童”。
論文共同通訊作者為裴端卿研究員、劉晶研究員。廣州生物院李東偉博士、余勝勇碩士、博士生曹尚濤為論文的共同第一作者。
即日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿研究員領(lǐng)銜的研究團隊經(jīng)過5年攻關(guān)，揭示了化學方法制備干細胞的科學原理，為誘導多能干細胞的研究和優(yōu)化制備途徑提供了全新的科學視角和解決方案。相關(guān)成果在線發(fā)表在權(quán)威雜志 Cell Stem Cell （細胞61干細胞） 上。
⒈讓細胞返老還童的方法不止一個
2012年，日本著名學者山中伸彌憑借誘導多功能干細胞 （iPS cell） 獲得諾貝爾生理或醫(yī)學獎。2007年，他所在的研究團隊通過對小鼠的實驗，發(fā)現(xiàn)誘導人體表皮細胞使之具有胚胎干細胞活動特征的方法。此方法誘導出的干細胞可轉(zhuǎn)變?yōu)樾呐K和神經(jīng)細胞，為研究治療多種心血管絕癥提供了巨大助力。這一方法被業(yè)界稱為“山中伸彌方法”，其研究成果免除了使用人體胚胎提取干細胞的倫理道德制約，因此在全世界被廣泛應用。
在山中伸彌的研究方法中，是利用病毒載體進行逆轉(zhuǎn)錄，容易致癌，對于以后的臨床應用有較大風險。為了將體細胞誘導為多能干細胞，各國科學家不斷地開辟新方法。后來，也有學者利用化學小分子替代山中伸彌因子誘導出了多能干細胞，但存在步驟多、時間長、效率低、機理不清楚等缺點。
⒉“魔法藥水” 可解鎖細胞命運的密碼
裴端卿研究員領(lǐng)銜的科研團隊經(jīng)過５年的努力，開發(fā)出一套高效、簡單的化學小分子誘導多能干細胞的方法，簡稱為CIP （Chemical Induction of Pluripotency） ，即化合物誘導干細胞多能性。該方案只需要給細胞用兩種不同的“藥水”依次“洗澡”，便可以將體細胞“返老還童”到干細胞的狀態(tài)。這一方法比之前的方案簡單、高效，所需的初始細胞量少。更重要的是，可以實現(xiàn)多種體細胞類型“返老還童”，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細胞。
這些神奇的“魔法藥水”是如何將成體細胞誘導到胚胎發(fā)育早期的多能干細胞狀態(tài)的呢？研究發(fā)現(xiàn)，細胞的命運是受細胞核內(nèi)部的“信息中樞”染色質(zhì)的狀態(tài)控制。細胞染色質(zhì)的開放 （1） 與關(guān)閉 （0） 狀態(tài)總和，構(gòu)成了決定細胞命運狀態(tài)。這種情況就猶如計算機二進制的“密碼串”，進而將細胞“鎖”在了特定狀態(tài)。
科研團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，在成體細胞的開放染色質(zhì)位點周圍，由AP-1及ETS等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守著，而在胚胎干細胞中，則由OCT、SOX 和KLF 等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守。細胞的“返老還童”也就是由成體細胞看守的染色質(zhì)由開放到關(guān)閉，而干細胞看守的染色質(zhì)則由關(guān)閉到開放的更替過程。
該項研究正是采用藥物來精細地調(diào)節(jié)細胞染色質(zhì)“密碼串”上的密碼狀態(tài)，首先采用一組藥物將體細胞命運狀態(tài)“解鎖”，進而采用另一組藥物將細胞命運驅(qū)動到多能干細胞狀態(tài)，進而實現(xiàn)了細胞命運的“返老還童”。
有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)了藥物驅(qū)動細胞“返老還童”的“雙解鎖”現(xiàn)象，即藥物先驅(qū)動細胞“解鎖”到由GATA 和FOX轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守的細胞染色質(zhì)中間態(tài)，然后再進一步“解鎖”到類似胚胎發(fā)育早期的多能干細胞態(tài)。該發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)了藥物驅(qū)動細胞“返老還童”在“解鎖”程序上的特殊性和精巧性，為藥物誘導細胞命運轉(zhuǎn)變的應用研究提供了理論指導。
⒊藥物誘導干細胞提供了新方向
科學家還進一步對單個小分子藥物“解鎖”細胞染色質(zhì)密碼的機制進行了解密，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵小分子Brdu可以直接作用DNA結(jié)構(gòu)本身來調(diào)節(jié)染色質(zhì)密碼狀態(tài)，從而推動細胞的“返老還童”。該發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更加高效、簡單地用于細胞“返老還童”的小分子提供了突破口。
該方法沒有引入外源基因，操作簡便、誘導過程條件均勻、標準化，將為干細胞應用提供安全、高效的制備干細胞的方法，具有廣闊應用市場。與此同時，也為開辟藥物誘導細胞命運轉(zhuǎn)變提供了新方向，將極大推動干細胞及再生醫(yī)學的發(fā)展。
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