讓人心碎的肌成纖維細(xì)胞！
百歐博偉生物 / 2019-06-03 14:13:01
每年，上百萬(wàn)人的肺部、心臟和其他器官會(huì)留下危及生命的傷疤。除了器官移植，醫(yī)生幾乎沒(méi)有對(duì)抗這種纖維變性的工具。如今，最新研究為如何選擇性地摧毀促使該疾病產(chǎn)生的肌成纖維細(xì)胞提供了線索。在小鼠體內(nèi)，這似乎阻止甚至逆轉(zhuǎn)了纖維變性帶來(lái)的損傷影響。
并未參與此項(xiàng)工作的美國(guó)西北大學(xué)風(fēng)濕病專家 John Varga 表示，雖然最新研究只是初步的，但它觸及了一種通常很棘手的疾病的根源?！斑x擇性殺死肌成纖維細(xì)胞的想法非常具有吸引力?！?br />
在健康人群中，肌成纖維細(xì)胞在完成修復(fù)受損組織的任務(wù)后會(huì)自我摧毀。但有時(shí)候，它們無(wú)法對(duì)“自我摧毀”信號(hào)作出響應(yīng)，并且在不應(yīng)該工作的時(shí)候繼續(xù)工作。這導(dǎo)致堅(jiān)硬的結(jié)締組織逐漸累積并且形成疤痕，同時(shí)阻止器官正常地工作。
在最新研究中，科學(xué)家重點(diǎn)關(guān)注了纖維化疾病最突出的一個(gè)例子——屬于自體免疫疾病的硬皮病?；忌显摷膊『螅つw會(huì)慢慢地變硬、變緊。同時(shí)，該疾病可能發(fā)展到像肺一樣的內(nèi)部器官。在加拿大多倫多大學(xué)研究纖維變性的細(xì)胞生物學(xué)家 Boris Hinz 介紹說(shuō)，在最令人心碎的情形下，“你全身的氣體交換都會(huì)陷入混亂，然后窒息而死”。
最新研究的資深作者、內(nèi)科醫(yī)生 Andrew Tager 在波士頓麻省綜合醫(yī)院（MGH）花費(fèi)數(shù)年研究肺部纖維成性，但在去年夏天死于胰腺癌。他之前的學(xué)生、發(fā)起該項(xiàng)目的 MGH 組織再生專家 David Lagares 通過(guò)將論文發(fā)表完成了此項(xiàng)工作。
兩人和同事一起，聚焦了一個(gè)核心挑戰(zhàn)：如何誘騙肌成纖維細(xì)胞進(jìn)行自我摧毀，即一個(gè)被稱為細(xì)胞凋亡的過(guò)程。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)，在驅(qū)動(dòng)硬皮病發(fā)生的被激活肌成纖維細(xì)胞中，細(xì)胞的能量工廠——線粒體載有觸發(fā)細(xì)胞凋亡的BIM蛋白。然而，細(xì)胞并沒(méi)有死亡?！八鼈兪菧?zhǔn)備死亡的，但出于一些原因，并未執(zhí)行這一程序?！盠agares 介紹說(shuō)。
基于該團(tuán)隊(duì)和其他人此前開(kāi)展的工作，研究人員盯上了一個(gè)名為 BCL- 2 的蛋白家族。這些蛋白既能誘導(dǎo)，又可以阻止細(xì)胞凋亡。該團(tuán)隊(duì)?wèi)岩?，這些蛋白之間的平衡在過(guò)度活躍的肌成纖維細(xì)胞中被擾亂。來(lái)自硬皮病小鼠模型的細(xì)胞基因譜支持了這一觀點(diǎn)。尤其是該家族中一個(gè)名為 Bcl-xL 的蛋白能阻止硬皮病，同時(shí)其數(shù)量在肌成纖維細(xì)胞中增加。研究人員推斷，要是他們能敲除 Bcl-xL，這些細(xì)胞隨后或許能進(jìn)行自我摧毀。
巧合的是，一種被稱為 ABT-263（又名 navitoclax）且目前正針對(duì)各種癌癥接受臨床試驗(yàn)的藥物化合物恰好能做到這一點(diǎn)。讓受影響小鼠服用該藥物，清除了受損肌成纖維細(xì)胞。它似乎還能選擇性地靶向細(xì)胞，因?yàn)橹挥械竭_(dá)受傷“現(xiàn)場(chǎng)”的肌成纖維細(xì)胞在表達(dá)很多 Bcl-xL。該藥物看上去不僅能阻止，甚至?xí)孓D(zhuǎn)纖維成性造成的影響。研究人員在日前出版的《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)告了這一發(fā)現(xiàn)。Lagares 介紹說(shuō)，帶有傷疤的堅(jiān)硬組織似乎“融化了”，盡管這是如何發(fā)生的以及原因何在目前仍不明確。
這些試驗(yàn)帶來(lái)了新問(wèn)題，其中一個(gè)是特定的蛋白罪魁禍?zhǔn)?Bcl-xL 是否不僅在小鼠中，在硬皮病人類患者中也會(huì)引發(fā)問(wèn)題。如果是這樣，它是單獨(dú)起作用的嗎？對(duì)來(lái)自 6 人的纖維化皮膚樣本進(jìn)行的分析表明，讓肌成纖維細(xì)胞保持活著的抗凋亡蛋白并不相同。對(duì)于其中 3 人，在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)細(xì)胞進(jìn)行的分析指向了 Bcl-xL。但對(duì)于另外 3 人，一種不同的蛋白或者說(shuō)兩種蛋白的組合成為“疑兇”。
“他們闡明了哪些凋亡通路涉及其中?！盚inz 表示，盡管他對(duì)僅僅一種藥物便能起到這種作用表示懷疑，但最新研究提出的策略“對(duì)于臨床干預(yù)擁有很大的潛力”。部分原因在于除了 navitoclax，一種名為 venetoclax、能阻止不同的 BCL- 2 分子的抗白血病藥物也能在市面上買到。
一直關(guān)心硬皮病患者的 Varga 對(duì)“精準(zhǔn)醫(yī)療”的想法表示歡迎，即根據(jù)纖維成性的分子驅(qū)動(dòng)因素不同，向病人提供不同的治療方法?！斑@太棒了。”Varga 說(shuō)，盡管他強(qiáng)調(diào)仍需要開(kāi)展更多工作支持這些早期結(jié)果。
目前，Lagares 正加緊開(kāi)展更多研究，試圖從硬皮病患者中收集更多皮膚活檢樣本。他表示，更多研究需要被開(kāi)展，以理解肌成纖維細(xì)胞被從受損組織中清除時(shí)發(fā)生了什么?！拔覀兪欠裾T導(dǎo)了組織的再生，從而治愈了該疾??？”Lagares 說(shuō)，“對(duì)于具體發(fā)生了什么，我們并不是很清楚。”
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