香港科技大學(xué)張明杰院士團(tuán)隊(duì)揭示了一種神經(jīng)系統(tǒng)突觸蛋白組織的新機(jī)制。團(tuán)隊(duì)利用上海光源生物大分子晶體學(xué)線站解析了PSD-95和SynGAP的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)PSD-95通過(guò)C端延伸的PDZ結(jié)構(gòu)域特異性地識(shí)別SynGAP。研究團(tuán)隊(duì)還在SynGAP的C端鑒定出一個(gè)coiled-coil結(jié)構(gòu)域。通過(guò)這個(gè)結(jié)構(gòu)域，SynGAP形成同源三聚體，并能結(jié)合多個(gè)PSD-95分子。
有意思的是，通過(guò)這種多價(jià)態(tài)的相互作用，PSD-95和SynGAP能自發(fā)組裝成一種蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。隨著濃度的提升，該結(jié)構(gòu)經(jīng)由液相—液相的相變過(guò)程，在試管中和細(xì)胞內(nèi)均能形成一種致密而動(dòng)態(tài)的“油滴狀”無(wú)膜包被結(jié)構(gòu)。PSD-95和SynGAP均自發(fā)地富集在該“油滴狀”結(jié)構(gòu)中，同時(shí)還能與周?chē)喹h(huán)境進(jìn)行快速的分子交換。
這一現(xiàn)象暗示著蛋白的相變也許是突觸后致密區(qū)的形成機(jī)制?；赑SD-95/SynGAP復(fù)合物結(jié)構(gòu)以及SynGAP三聚體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)，研究人員進(jìn)一步確認(rèn)，多價(jià)態(tài)的相互作用是“油滴狀”結(jié)構(gòu)形成的分子基礎(chǔ)。海馬體神經(jīng)元的細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該類(lèi)點(diǎn)突變會(huì)影響SynGAP在突觸后致密區(qū)的定位、富集和對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的響應(yīng)，并因此改變神經(jīng)細(xì)胞突觸的興奮性。這或可解釋自閉癥的發(fā)病原理。
相關(guān)專(zhuān)家表示，該研究發(fā)現(xiàn)了一種突觸蛋白組織的新機(jī)制——神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)基本的物理變化“相變”，將不同的功能原件組織在特定的位置，完成特定功能。這將有助于理解為何這些突觸蛋白上的遺傳缺陷會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重且常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，從而為研發(fā)針對(duì)這些疾病的療法注入新靈感。