中國微生物菌種查詢網(wǎng)：向小鼠注入工程改造的活細菌已顯示出可縮小癌癥腫瘤。隨著將這種免疫療法解決方案帶入臨床的試驗正在進行中，Synlogic正在為合成生物學和活性藥物鋪平道路，以改變醫(yī)療保健和醫(yī)學領域。
1890年，年輕的癌癥外科醫(yī)生威廉·科利（William Coley）心煩意亂。盡管科利截肢了他的前臂，但他的首批患者中的一位剛剛死于廣泛的癌癥。決心做些什么，Coley遇到了一個有趣的解決方案。
當今的醫(yī)學文獻暗示，數(shù)十名癌癥患者在進行單獨感染的同時，疾病有所消退。在對抗病原體時，身體還能與腫瘤作斗爭嗎？將細菌注射到表現(xiàn)出腫瘤縮小的患者中后，眾所周知，科利毒素被用于將近一千名患者的不同程度的成功。
當時有爭議，在化學療法和放射療法時代幾乎被人們遺忘了，現(xiàn)代研究人員已經(jīng)重新發(fā)現(xiàn)了癌癥免疫療法（也稱為免疫腫瘤學），他們正在利用人類自身免疫系統(tǒng)的強大力量來帶來新的疾病。癌癥治療成為主流。
“威廉·科利（William Coley）是免疫療法的祖父，” Synlogic首席執(zhí)行官Aoife Brennan說。Synlogic是一家合成生物學公司，正在將活的，經(jīng)過工程改造的細菌用作人類的癌癥藥物。Synlogic團隊的一項新研究表明，將活的，經(jīng)過工程改造的細菌注射入癌小鼠會導致某些癌癥類型的長期緩解。
布倫南告訴我：“當我們觀察免疫療法反應的預測因子時，許多發(fā)現(xiàn)（科利）現(xiàn)在都在重新發(fā)現(xiàn)。” “我們已經(jīng)真正開始理解，刺激免疫反應可能是治療癌癥的合適方法?！?br />
自Coley時代以來，癌癥免疫療法已經(jīng)走了很長一段路?，F(xiàn)在有使用抗體靶向癌癥特定蛋白質(zhì)的治療選擇。這些抗體是作為藥物，疫苗或免疫細胞輸液而來的，它們的作用是使人體的自然防御能力正常地對抗癌癥。
現(xiàn)在我們也知道，腫瘤有多種形式。有些是“熱”的，有些是“冷”的，但我們這里不是在談論溫度。
熾熱的腫瘤顯示出炎癥跡象，這意味著免疫系統(tǒng)對腫瘤保持警覺，并已派遣T細胞攻擊它。但是由于人體檢查站系統(tǒng)的存在，他們可能會感到厭倦，這是有充分的理由的：阻止免疫細胞在進攻時變得過于強大。腫瘤會誘使這個檢查站系統(tǒng)忽略癌癥。被稱為檢查點抑制劑的藥物可以阻斷這些蛋白質(zhì)，從而使T細胞繼續(xù)進行攻擊。
問題是很少有腫瘤發(fā)燙。感冒腫瘤更常見，更致命，包括乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌。我們怎樣才能使身體也攻擊感冒腫瘤？這是一種活生生的治療系統(tǒng)。
布倫南說：“我們擁有一個刺激免疫反應的強大平臺，” Synlogic在治療多種形式癌癥方面開創(chuàng)了先河?！拔覀兊拿庖呦到y(tǒng)進化為識別病原體，并具有多種途徑來應對它們。我們有一個概念：如果我們能夠以一種相同的方式改造細菌來刺激正確的免疫反應和多種不同途徑，那么該怎么辦？”
Synlogic現(xiàn)場治療解決方案
為了同時利用生物技術(shù)和人體驚人的免疫功能，Synlogic等公司致力于生物學和工程學的交匯點（我們稱之為合成生物學），以進行有用的生物學應用。例如，利用基因編輯和機器學習之類的工具，合成生物學研究人員可以開發(fā)出一種細菌菌株，這些細菌被分解成其基本的必需品—您可以將其視為底盤，就像汽車的基本框架一樣。然后，他們可以對該機箱進行工程設計，使其包含特定的所需組件，并最終微調(diào)其行為和功能。
在Synlogic的情況下，他們正在使用這些技術(shù)來設計以新方式治療疾病的活療法。為了開發(fā)一種癌癥療法，Synlogic的解決方案是將活菌直接注入腫瘤中，以刺激人體的防御能力，使其在需要的地方就可采取行動，這與多年來的Willam Coley完全不同。最好的部分？合成生物學可用于工程化引發(fā)免疫反應但本身不會引起疾病的危險的細菌，從而降低了Coley在1891年首次認識到的危險。
布倫南繼續(xù)說：“我們沒有使用減毒的病原體，而是采取非病原性細菌，并在某些對免疫反應至關(guān)重要的途徑和效應子中進行工程改造。為了紀念威廉·科利（William Coley）以及他將活菌注射到患者腫瘤中的那一年，我們?yōu)樽C明該途徑可行而提出的第一個菌株稱為SYNB1891。
為了生產(chǎn)SYNB1891菌株，Synlogic首先從一種非致病性的大腸桿菌（稱為Nissle底盤）開始。為此，他們引入了來自另一種微生物李斯特菌的STING激動劑。STING激動劑可增強人體的防御途徑，是胰腺癌的有效抑制劑。它經(jīng)過了進一步的工程設計，因此僅在被注入的腫瘤的特定厭氧環(huán)境中起作用。
這些治療性細菌一旦進入腫瘤，就可以存活長達10天，就像火炬一樣，發(fā)出警報，提醒人體的免疫細胞來襲并調(diào)查正在發(fā)生的事情。當它們到達時，它們用STING激動劑吞噬細菌，然后觸發(fā)人的免疫系統(tǒng)靶向并攻擊腫瘤本身。
小鼠的有效治療
《自然通訊》上的出版物強調(diào)了Synlogic技術(shù)在小鼠中的有效性，并指出了其在人類治療中的潛力。
“我們對動物進行了研究，結(jié)果表明，即使在寒冷的腫瘤中，我們也可能導致腫瘤消退，”該療法的布倫南說?！拔覀兛梢源碳ば∈蟮拿庖邞?，這種免疫應答是腫瘤特異性的，并導致完全緩解?！?br />
實際上，研究表明，在向腫瘤注射SYNB1891后，約有三分之一的黑色素瘤小鼠表現(xiàn)出完全的腫瘤排斥反應。STING激動劑和細菌底盤的綜合作用至關(guān)重要。單獨注射STING激動劑可導致小鼠的10％長期存活，但SYNB1891注射可將小鼠的長期存活率提高至40％。對于淋巴瘤，根據(jù)劑量的不同，其抑制率高達80％。
這種治療方法似乎還可以為小鼠提供免疫記憶形式的長期保護。當治愈的小鼠在治療后至少60天再次暴露于同一腫瘤時，它們?nèi)匀粵]有腫瘤。
很有希望的是，用SYNB1891處理人細胞可對小鼠的免疫反應產(chǎn)生類似的刺激，這在小鼠模型中得到了積極的暗示，表明小鼠模型的成功可以轉(zhuǎn)化為人類的治療。
SYNB1891現(xiàn)在處于第一階段臨床試驗中。Synlogic與之合作的首批患者是那些可以接近皮膚表面進入的癌癥，包括乳腺癌，黑色素瘤和淋巴瘤。第一階段的研究將緩慢增加現(xiàn)場治療的劑量，從而主要確保安全性和臨床有效性。
Brennan說：“我們已經(jīng)與FDA合作，為這種方法開辟了道路，現(xiàn)在正在用工程菌治療患有腫瘤的患者?！?br />
一個令人興奮的前景是，無論類型如何，它都有可能治療廣泛的腫瘤，從而提供了一種更現(xiàn)成的解決方案，而無需個性化治療的復雜性。
布倫南說：“如果附近有合適的免疫細胞，并克服了腫瘤用來逃避免疫反應的某些隱蔽機制，我們就可以從免疫系統(tǒng)中擺脫出來，并通過以下方式發(fā)揮作用：癌癥?！?br />
活療法的前景
在19世紀末期，威廉·科利（William Coley）的開創(chuàng)性實驗遭到了質(zhì)疑，Synlogic取得了成功，并為接受實時療法鋪平了道路，不僅是可行的選擇，而且是可以拓寬和改善景觀的有效選擇。醫(yī)學。
布倫南說：“挑戰(zhàn)在于證明這是一種有發(fā)展前景的藥物開發(fā)方法?！?br />
隨著這種合成生物學方法的有希望的臨床前證據(jù)和臨床試驗正在進行，我們希望這一概念證明成為挽救生命的治療只是時間問題。