Nono是旁斑（para-speckle）的一個(gè)組成部分，它儲(chǔ)存和加工RNA。小鼠胚胎干細(xì)胞（mESCs）缺乏旁斑，從而使得Nono在mESCs中所發(fā)揮的作用尚不明確。近期，來自復(fù)旦大學(xué)、波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，Nono的功能是作為一個(gè)染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子與Erk合作，調(diào)控著mESC的多能性。
在傳統(tǒng)血清/LIF條件下培養(yǎng)的小鼠胚胎干細(xì)胞（mESCs）是原始態(tài)（naive）但卻是“亞穩(wěn)態(tài)的”，這種現(xiàn)象的特點(diǎn)是多能性因子的異質(zhì)性表達(dá)，如Nanog、Klf4和Tbx3。這種異質(zhì)性反映了單個(gè)mESCs的不同分化潛能。那些表達(dá)低水平轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞，被認(rèn)為更容易分化，而這些因子高水平表達(dá)的的細(xì)胞，則有著更強(qiáng)大的自我更新能力。然而，當(dāng)用Mek/Erk和Gsk3β信號(hào)通路的抑制劑培養(yǎng)mESCs時(shí)，這種異質(zhì)性降低，從而導(dǎo)致mESCs具有更均勻和更高表達(dá)水平的轉(zhuǎn)錄因子，如Nanog和Klf4、從而在體內(nèi)類似于“基態(tài)”狀態(tài)。盡管大量的mESCs表觀遺傳基因組和基因表達(dá)分析是在不同培養(yǎng)條件下進(jìn)行的，但是ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)干細(xì)胞多能性的機(jī)制，仍然不完全理解。
最近有研究表明，在傳統(tǒng)血清/LIF培養(yǎng)條件下，MEK下游的一個(gè)重要激酶Erk，與mESCs中一小部分的雙價(jià)基因聯(lián)系在一起。在這些二價(jià)區(qū)，激活的Erk（磷酸化）可介導(dǎo)RNA聚合酶II（RNAPIICTD）C-末端結(jié)構(gòu)域（CTD）中的絲氨酸5的磷酸化，并有助于使RNAPII保持在一種平衡的狀態(tài)。使用PD03的ERK抑制，可導(dǎo)致Erk激活的缺失，Erk從染色質(zhì)上分離，以及雙價(jià)靶標(biāo)上的RNAPII活性改變。同時(shí)伴隨有到一種更強(qiáng)大的自我更新狀態(tài)的表型開關(guān)，類似于基態(tài)的多能性。這些結(jié)果表明，Erk結(jié)合的二價(jià)區(qū)的染色質(zhì)狀態(tài)和mESCs的差異多能性之間存在一種內(nèi)在聯(lián)系。因此，了解Erk的失活如何導(dǎo)致更強(qiáng)大的自我更新能力和降低mESCs的分化潛能，將為干細(xì)胞生物學(xué)提供重要的見解。
Nono（又名Nrb54和P54nrb）最初被確定為一個(gè)不含非POU結(jié)構(gòu)域的八聚體結(jié)合蛋白。Nono可通過其螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋（HTH）和RNA識(shí)別基序（RRM）結(jié)構(gòu)域而結(jié)合DNA和RNA，并被認(rèn)為可調(diào)控轉(zhuǎn)錄。在分化的細(xì)胞中，Nono連同Pspc1、Psf和一個(gè)腳手架的非編碼RNA、Neat1，形成核旁斑結(jié)構(gòu)，已知可調(diào)節(jié)RNA加工、超級(jí)編輯的mRNA的核保留以及病毒感染和DNA損傷誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)。然而，在人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）和mESCs中是不存在旁斑結(jié)構(gòu)的，可能是由于缺乏足夠的Neat1（長的同等型）表達(dá)，從而表明Nono可能在未分化的ESCs中發(fā)揮獨(dú)立于旁斑的作用。
在這項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)道稱，Nono作為一個(gè)Erk輔助因子來調(diào)節(jié)MESC的自我更新和分化。具體來說，該研究表明，Nono與Erk相互作用，并與Erk共定位到一小部分發(fā)育相關(guān)的雙價(jià)基因。Nono的缺失可導(dǎo)致受損的Erk活化，和Nono/Erk結(jié)合的雙價(jià)基因上的RNA聚合酶IIC-末端結(jié)構(gòu)域絲氨酸5磷酸化（RNAPIIS5P），并在維甲酸（RA）誘導(dǎo)的分化過程中損壞這些基因的激活。Erk的失活可將Nono從染色質(zhì)上驅(qū)逐下來。Nono無效的細(xì)胞表現(xiàn)得類似于在2I條件下或用PD03培養(yǎng)的mESCs，例如，它們表現(xiàn)出多能性相關(guān)因子的表達(dá)增加，有更強(qiáng)的自我更新能力，對(duì)分化更有耐受性。分子分析也發(fā)現(xiàn)，Nono敲除（KO）和2i基態(tài)或PD03處理的mESCs之間，有著顯著的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組相似性?？傊@些研究結(jié)果表明，Nono是雙價(jià)結(jié)構(gòu)域和mESC多能性的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，從而為平衡自我更新和分化的分子機(jī)制，提供了深刻的見解。
出自中國微生物菌種查詢網(wǎng)