新細(xì)胞死亡方式——Parthanatos的死亡因子
中國(guó)微生物菌種查詢網(wǎng) / 2016-10-28 07:36:22
細(xì)胞死亡有很多種方式，今年榮膺諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的細(xì)胞自噬研究也屬于其中之一（即II型程序性細(xì)胞死亡）。2007年，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院TedDawson與ValinaDawson夫妻發(fā)現(xiàn)了程序性腦細(xì)胞死亡的一種新形式，他們將其命名為parthanatos，這種新的細(xì)胞死亡方法出現(xiàn)在中風(fēng)、阿爾茨海默癥、帕金森病和罕見的致命遺傳疾病亨廷頓病中，因此對(duì)其展開研究具有重要的意義。
今年10月，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的一組研究人員通過蛋白芯片篩選發(fā)現(xiàn)了parthanatos通路中的細(xì)胞死亡因子，并發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)過程中腦細(xì)胞的最終死亡，這種被稱為巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）。這個(gè)蛋白在線粒體凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）幫助下進(jìn)入細(xì)胞核后，就發(fā)動(dòng)了細(xì)胞核中基因組的切割，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
AIF本身并不能切割DNA，因此當(dāng)時(shí)Dawson實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員王瑩飛（YingfeiWang）博士（她目前任職德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心助理教授）用蛋白芯片來篩選成千上萬個(gè)人類蛋白質(zhì)，來尋找與AIF相互作用最密切的蛋白質(zhì)，最終她找到了巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF)。
Parthanatos,又稱PARP-1dependentcelldeath,是基于DNA損傷，PARP-1激活的一種新的程序性細(xì)胞壞死形式。
PAPR抑制劑和PARP基因敲除可以有效阻止該細(xì)胞死亡。Parthanatos(par+thanatos)最初是由Dawson實(shí)驗(yàn)室根據(jù)“Par”(PARP酶活產(chǎn)物)和“thanatos”（希臘語死亡之神）而命名。簡(jiǎn)單地講，當(dāng)環(huán)境中的DNA損傷化學(xué)物質(zhì)或氧化應(yīng)激副產(chǎn)物損傷DNA的時(shí)候，PARP－1過度激活，造成PAR產(chǎn)物的聚集，并進(jìn)一步引起AIF從線粒體釋放并攜帶MIF去細(xì)胞核，最終剪切染色體DNA，執(zhí)行細(xì)胞死亡任務(wù)。
這種細(xì)胞死亡廣泛地存在于不同的器官不同的疾病中，包括缺血-再灌注損傷、谷氨酸神經(jīng)毒性、帕金森病、阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化癥、亨廷頓氏舞蹈病、心臟病、糖尿病和炎癥疾病等。
parthanatos是基于PARP-1的激活的一種程序性細(xì)胞壞死的新形式。這種細(xì)胞死亡廣泛地存在于多種器官中，不是僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)。該細(xì)胞死亡有以下一些特點(diǎn)：
1）PARP－1激活產(chǎn)生大量的PAR(poly(ADP-ribose)).
2）AIF從線粒體釋放轉(zhuǎn)到細(xì)胞核
3）染色質(zhì)凝聚（chromatincondensation），產(chǎn)生大量大片斷DNA（20-50kb)。
4）不依賴于caspase。Caspase抑制劑無法阻止這種死亡。
5)PARP抑制劑和PARP-1沉默或敲除能阻止parthanatos細(xì)胞死亡。
王博士：我們通過兩步篩選：
1）用蛋白芯片篩選AIF相互作用蛋白。蛋白芯片（含有大約17,000種人的蛋白）是由約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的HengZhu博士和SethBlackshaw博士提供。
2）細(xì)胞死亡的功能性篩選。基于第一步篩選，我們定制了siRNASMARTPooltargeting160種人類基因，然后篩選那些對(duì)parthanatos死亡有抗性的基因。
通過兩步連續(xù)的篩選，我們找到了兩個(gè)主要的死亡因子。用shRNA降低這兩個(gè)死亡因子中的任何一個(gè)的表達(dá)能顯著降低parthanatos死亡，效果與PARP-1knockdown相類似。根據(jù)蛋白序列及3D結(jié)構(gòu)對(duì)分析，我們發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)因子中只有MIF蛋白可能具有DNA剪切酶功能。
我們發(fā)現(xiàn)MIF具有核酸酶的新功能，能在中風(fēng)引起的腦損傷后剪切染色體DNA，從而引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。MIF核酸酶的調(diào)控及該核酸酶的生理及病理的功能還需進(jìn)一步研究。操控MIF核酸酶活性的化合物的研究目前正在進(jìn)行中，如果實(shí)驗(yàn)成功，希望能將其應(yīng)用于臨床。
王博士在德國(guó)馬格德堡大學(xué)攻讀博士學(xué)位期間主要從事對(duì)一個(gè)G蛋白家族Protease-activatedreceptors介導(dǎo)的鈣信號(hào)和炎癥因子釋放在神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)的功能研究。在約翰霍普金斯大學(xué)博士后期間，主要研究?jī)蓚€(gè)問題：
1）在DNA損傷和PARP－1激活之后，細(xì)胞是如何調(diào)控AIF從線粒體釋放并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核；
2）在DNA損傷和PARP－1激活之后，是什么因子切割細(xì)胞核內(nèi)DNA導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
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