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破骨細(xì)胞的分離培養(yǎng)始于20世紀(jì)80年代，到2018年7月，破骨細(xì)胞的培養(yǎng)方法主要有：骨髓機械分離法，骨髓細(xì)胞誘導(dǎo)法，脾干細(xì)胞誘導(dǎo)法，血液單核細(xì)胞誘導(dǎo)法，小鼠RAW264.7細(xì)胞系誘導(dǎo)法及骨巨細(xì)胞瘤分離法。

 

 

破骨細(xì)胞是由骨髓中的髓系祖細(xì)胞分化而成的單核巨噬細(xì)胞相互融合，所形成的多核巨細(xì)胞。早期未成熟的增殖性單核吞噬細(xì)胞被稱為破骨細(xì)胞前體，在化學(xué)因子的作用下進(jìn)入血液循環(huán)，再在基底多細(xì)胞單位所釋放的信號因子的作用下進(jìn)入骨結(jié)構(gòu)腔體，在各種化學(xué)因子、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子等信號因子的刺激下融合為多核細(xì)胞并最終活化為破骨細(xì)胞。

 

 

破骨細(xì)胞的凋亡由2個不同的信號通路控制，一個由死亡受體(腫瘤壞死因子受體家族，含細(xì)胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域)開始，一個由Bcl-2家族蛋白調(diào)節(jié)。2個通路均可活化半胱天冬酶，該酶可通過裂解特異性底物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

 

在破骨細(xì)胞吸收骨基質(zhì)的有機物和礦質(zhì)的過程中，造成基質(zhì)表面不規(guī)則，形成近似細(xì)胞形狀的陷窩，稱為Howship陷窩。在陷窩內(nèi)對著骨質(zhì)的一面，細(xì)胞伸出許多毛樣突起，很象上皮細(xì)胞表面的縱紋緣和刷毛緣。電鏡下，貼近骨質(zhì)的一側(cè)有許多不規(guī)則的微絨毛，即細(xì)胞突起，稱為皺褶緣(ruffled border)。在皺褶緣區(qū)的周緣有一環(huán)形的胞質(zhì)區(qū)，含多量微絲，但缺乏其它細(xì)胞器，稱為亮區(qū)(clear zone)，此處的細(xì)胞膜平整并緊貼在骨質(zhì)的表面。亮區(qū)猶如一道以胞質(zhì)構(gòu)成的圍墻，將所包圍的區(qū)域形成一個微環(huán)境。

 

 

破骨細(xì)胞向局部釋放乳酸及檸檬酸等，在酸性條件下，骨內(nèi)無機礦物質(zhì)自皺褶緣吞飲，于皺褶緣基質(zhì)內(nèi)形成一些吞飲泡或吞噬泡。于破骨細(xì)胞內(nèi)，無機質(zhì)被降解，以鈣離子的形式排入血流中。無機質(zhì)的丟失使骨基質(zhì)內(nèi)的膠原纖維裸露，破骨細(xì)胞分泌多種溶酶體酶，特別是組織蛋白酶K和膠原溶解組織蛋白酶。破骨細(xì)胞離開骨表面后，其皺褶緣消失，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生變化，進(jìn)入靜止期。

 

 

破骨細(xì)胞以其骨質(zhì)吸收功能為人所知曉。而且作為骨組織成分的一種，行使骨吸收(bone resorption)的功能。破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞(osteoblast，亦稱bone-forming cells)在功能上相對應(yīng)。二者協(xié)同，在骨骼的發(fā)育和形成過程中發(fā)揮重要作用。高表達(dá)的抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase)和組織蛋白酶K(cathepsin K)是破骨細(xì)胞主要標(biāo)志。

 

但除此之外，破骨細(xì)胞還具有其他的生物學(xué)作用。到18年7月所發(fā)現(xiàn)的分別有造血調(diào)控作用、骨形成調(diào)控作用、骨內(nèi)血管生成調(diào)控作用、骨鈣素的激素作用。破骨細(xì)胞具有特殊的吸收功能，某些局部炎癥病灶吸收中，巨噬細(xì)胞也參與骨吸收過程。

 

 

破骨細(xì)胞功能異常會造成骨質(zhì)吸收的異常，若其功能亢進(jìn)，會引起骨退行性病變?nèi)绻琴|(zhì)疏松癥、癌癥的骨轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎等；若其功能障礙或衰退，會造成骨硬化癥、致密性成骨不全、Paget’s病、大塊骨溶解病等。

 

骨相關(guān)疾病的藥物主要從破骨細(xì)胞的分化、功能與凋亡三方面影響其對骨質(zhì)的吸收過程。因RANK/RANKL/OPG軸對于骨質(zhì)的形成和吸收過程具有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)意義，現(xiàn)今許多研究都以對該軸的作用為重點。對RANKL的抑制可作為過多骨質(zhì)吸收的理想治療策略，如重組骨保護(hù)素、全人類抗RANKL阻斷抗體、RANK-Fc在臨床試驗中均能有效阻斷RANKL和骨質(zhì)吸收。但因長期使用是否會對組織和免疫系統(tǒng)有副作用仍不詳，故還在研究階段。雙膦酸鹽與骨基質(zhì)有高親和力，能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。

 

也有報告顯示長期服用雙膦酸鹽會導(dǎo)致股骨骨折，靜脈注射雙膦酸鹽或地諾塞麥(Denosumab，RANKL的單抗)會導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨壞死。依諾沙星的雙膦酸鹽衍生物具有選擇性抑制破骨細(xì)胞的功能。因其并不影響破骨細(xì)胞特異性蛋白的表達(dá)濃度，可以此抑制破骨細(xì)胞依賴的正畸牙移動過程。有學(xué)者提出可通過基因敲除組織蛋白酶K阻斷骨吸收的過程。破骨細(xì)胞信號通路的研究為研制靶向阻斷破骨細(xì)胞分化和功能的新藥提供了新方向：RANKL參與了骨髓瘤、骨大細(xì)胞癌等疾病中破骨細(xì)胞的形成分化過程，通過阻斷RANK/RANKL通路可阻止破骨細(xì)胞的分化過程，防止骨吸收、維持骨密度、降低骨折風(fēng)險。骨吸收時破骨細(xì)胞會向胞外分泌蛋白酶K，基因敲除或阻斷組織蛋白酶K將阻礙骨吸收進(jìn)程，這也將是藥物研究的新方向。有學(xué)者提出可通過研究破骨細(xì)胞的核受體，靶向調(diào)控這些精密代謝傳感器，從分子水平來控制相關(guān)疾病的發(fā)生。轉(zhuǎn)錄因子FBI-1/OCZF/LRF可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的形成和凋亡，調(diào)控該轉(zhuǎn)錄軸有望治療慢性關(guān)節(jié)炎、減少骨量流失。在骨組織穩(wěn)態(tài)的研究中不應(yīng)該忽視年齡的影響。年齡增長會促進(jìn)促炎性因子的積累，增強成髓細(xì)胞作用和破骨作用，這將啟發(fā)相關(guān)疾病的研究和藥物的研發(fā)。破骨細(xì)胞在吸收骨基質(zhì)的過程中，釋放的部分生長因子可影響成骨細(xì)胞的分化和活性，故也可通過研究破骨細(xì)胞了解骨質(zhì)形成的相關(guān)機制。免疫細(xì)胞在破骨細(xì)胞生成的過程中作用機制很復(fù)雜，破骨細(xì)胞生成也會影響淋巴結(jié)形成、B細(xì)胞成熟以及免疫反應(yīng)等，并以此催生了骨免疫學(xué)，對其復(fù)雜機制以及相關(guān)疾病治療的研究也正如火如荼的進(jìn)行中。在癌癥原發(fā)病灶發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞的存在提示，破骨細(xì)胞的存活可不僅僅依附于骨組織，除了從破骨細(xì)胞入手對骨疾病的治療進(jìn)行研究外，還可能通過研究其與其他系統(tǒng)的相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系為今后的治療提供新思路與新途徑?？晌丈锊牧峡蓪⑵乒羌?xì)胞生成與生物吸收過程相統(tǒng)一，研究破骨細(xì)胞在其中的功能機制對組織工程也有相當(dāng)大的前景。

 

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