從人體微生物組中挖掘全新抗菌肽，有望解決抗生素耐藥性難題！
小楊 / 2024-08-26 09:14:48
百歐博偉生物：細(xì)菌對抗生素耐藥性的迅速出現(xiàn)對現(xiàn)代醫(yī)療保健構(gòu)成了緊迫威脅，這導(dǎo)致針對多藥耐藥病原體的治療藥物供應(yīng)減少，而這些病原體是醫(yī)院內(nèi)感染的主要原因之一。短肽是一類有前景的抗微生物藥物，能夠解決抗生素耐藥性這一威脅，其<50個(gè)氨基酸殘基的較短的長度、巨大的序列空間和非特異性作用機(jī)制使其有希望成為值得探索的候選抗菌藥物。
抗菌肽（AMP）可由單細(xì)胞和多細(xì)胞生物編碼，例如，在后生動物中，抗菌肽是一種古老的宿主防御形式。除了直接靶向細(xì)菌外，來自后生動物的某些“宿主源性”肽具有免疫刺激特性，可增強(qiáng)其效力，并且可以類似地被合成的抗菌肽利用。還有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)了來自細(xì)菌的抗菌肽，但有趣的是，對原核生物或真核生物來源的抗菌肽的耐藥性非常罕見，在少數(shù)已證實(shí)耐藥案例中，也未發(fā)現(xiàn)對其他抗菌肽的交叉耐藥。抗菌肽的理化特性和較低的耐藥率，使其具有巨大的臨床應(yīng)用潛力，然而，已上市的抗菌肽卻屈指可數(shù)，這是因?yàn)榇_定候選抗菌肽一直很困難。
人體微生物組在發(fā)現(xiàn)抗菌肽方面具有重要前景，但其仍未得到充分探索。我們早就知道，人體微生物群中的健康成員可以抑制病原體的生長，因此，我們有理由相信人體微生物組中顯著富集了具有抗菌活性的候選者。
2024年8月19日，賓夕法尼亞大學(xué)和斯坦福大學(xué)的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics 的研究論文。
該研究通過計(jì)算篩選，從人體微生物組（包括皮膚微生物、口腔微生物、腸道微生物）中挖掘候選抗菌肽，共鑒定出323個(gè)由小開放閱讀框編碼的潛在抗菌肽，其中合成的78個(gè)候選抗菌肽中有55個(gè)（70.5%）在體外具有抗菌活性，來自腸道細(xì)菌普雷沃氏菌Prevotella copri編碼的prevotellin-2具有與常用抗生素多粘菌素B相當(dāng)?shù)目咕钚浴?/div>
盡管長期以來注釋編碼長度≤50個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)的基因因計(jì)算挑戰(zhàn)而被忽視，但最近發(fā)現(xiàn)，人體微生物組可編碼數(shù)十萬個(gè)小開放閱讀框（small open ORF）。其中，只有很小一部分被功能性地表征出來。這些具有潛在抗菌活性的未探索肽序列代表了巨大的未開發(fā)來源。
事實(shí)上，細(xì)菌已經(jīng)被證明可產(chǎn)生抗菌分子以在復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)中競爭。這些分子通過多種不同的機(jī)制發(fā)揮作用，使細(xì)菌能夠殺死相關(guān)和不相關(guān)的菌株，促進(jìn)對有限的生態(tài)位的競爭。
最近有研究利用自然語言處理神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來探索發(fā)現(xiàn)抗菌肽的潛力，這種方法已經(jīng)成功地從糞便宏蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集中鑒定出了幾個(gè)有效的抗菌肽，但它可能忽略了許多表達(dá)量較少或來自非糞便微生物組來源的肽，例如皮膚和口腔微生物組中已知含有大量抗菌肽基因。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)試圖采取一種不受限的方法，考慮來自人體多個(gè)部位的人類宏基因組的小肽。研究團(tuán)隊(duì)從之前在人類微生物組計(jì)劃（Human Microbiome Project，HMP）宏基因組中注釋的444054個(gè)預(yù)測小肽的數(shù)據(jù)集開始。為了將這一廣泛的候選小開放閱讀框列表縮小到可用于抗菌活性測試的候選小開放閱讀框，研究團(tuán)隊(duì)使用現(xiàn)有的計(jì)算算法預(yù)測給定肽序列具有抗菌活性的可能性，最終產(chǎn)生了一個(gè)列表，包含323個(gè)候選小開放閱讀框編碼的抗菌肽。
然后，研究團(tuán)隊(duì)化學(xué)合成了其中的78個(gè)抗菌肽，并在體外對高優(yōu)先級病原體和常見腸道共生菌進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)了其中55個(gè)具有抗菌活性（70.5%）。其中5個(gè)不同來源（皮膚、口腔、腸道）的主要候選抗菌肽對病原體具有高度抗菌活性，而對共生菌的活性有限或無活性。這5個(gè)抗菌肽分別是來自Faecalibacterium prausnitzii的faecalibacticin-3、來自Fusobacterium nucleatum的fusobacticin-2、來自Keratinibaculum paraultunense的keratinobacin-1、來自Staphylococcus capitis的staphylococcin-2，以及來自Prevotella copri的prevotellin-2。
研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了體內(nèi)測試，在臨床前感染動物模型中顯示出抗菌活性，例如，人類腸道細(xì)菌普雷沃氏菌Prevotella copri產(chǎn)生的prevotellin-2具有與常用抗生素多粘菌素B相當(dāng)?shù)目咕钚浴?/div>
綜上所述，該研究利用計(jì)算和實(shí)驗(yàn)篩選平臺，挖掘了一個(gè)最近擴(kuò)展的微生物組微型蛋白數(shù)據(jù)庫，以尋找具有抗菌活性的候選抗菌肽，并鑒定了高效和特異的抗菌肽序列，支持了人類微生物組中存在成百上千種可用于臨床轉(zhuǎn)化的抗菌肽。
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