間充質(zhì)干細胞在恢復(fù)子宮內(nèi)膜功能上的應(yīng)用及相關(guān)研究！
小楊 / 2024-09-20 09:04:35
百歐博偉生物：人體子宮分為三層，即內(nèi)膜、肌層和外膜。內(nèi)膜又分為基礎(chǔ)層和功能層。受精卵與功能層相互作用的過程稱為植入。成功的臨床妊娠取決于受精卵的質(zhì)量和內(nèi)膜容受性。內(nèi)膜厚度是內(nèi)膜容受性的重要指標(biāo)。內(nèi)膜厚度在月經(jīng)期為1~4mm，增生中期為4~8mm，晚期卵泡期為8~14mm，分泌期為7~14mm。子宮上皮和基質(zhì)細胞增殖緩慢是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄的內(nèi)因，而外因則包括宮內(nèi)粘連、宮內(nèi)手術(shù)和盆腔放療。研究表明子宮內(nèi)膜厚度和妊娠率成正相關(guān)。從理論上講，子宮內(nèi)膜基質(zhì)和上皮細胞的再生可以改善內(nèi)膜厚度，促進受精卵植入，治療內(nèi)膜薄引起的不育。
骨髓間充質(zhì)干細胞
骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）具有免疫調(diào)節(jié)特性，且可分泌多種生長因子，如肝細胞生長因子、血小板衍生的生長因子和TGF-β等。有臨床試驗證明BMSC可用于子宮內(nèi)膜功能障礙的治療。
在一項前瞻性臨床研究中，國外研究者將CD133+BMSC移植到宮腔粘連綜合征和子宮內(nèi)膜萎縮病人的子宮內(nèi)。他們共招募了18名年齡在30~45 歲的難治性宮腔粘連綜合征和子宮內(nèi)膜萎縮病人，其中16 名完成了研究。首先給病人注射G-CSF動員BMSC，然后采集外周血CD133+細胞。采集的細胞經(jīng)導(dǎo)管注入螺旋小動脈。11例宮腔粘連綜合征患者在干細胞治療2個月后子宮內(nèi)膜厚度從平均4.3mm增加到平均6.7mm。同樣，5例子宮內(nèi)膜萎縮病人有4例內(nèi)膜改善，厚度從平均4.2mm增加到平均5.7mm。細胞治療后3個月病人子宮血管密度增加，經(jīng)期的持續(xù)時間延長。3例患者自發(fā)懷孕。此外，14次胚胎移植獲得7次妊娠。
脂肪干細胞
脂肪干細胞（ADSC）具有間充質(zhì)干細胞（MSC）的典型特征。在臨床試驗中有國外研究者采用自體ADSC治療子宮內(nèi)膜薄（<5mm）相關(guān)的不孕癥。在接受細胞移植治療之前，這25例受試者人均至少做過3次體外受精，均無效。這些受試者都接受過針對內(nèi)膜薄的治療，但未能改善子宮內(nèi)膜的厚度。自體ADSC 移植到子宮內(nèi)后有20例的病人子宮內(nèi)膜厚度增加，截止隨訪結(jié)束共有13 位受孕，其中11位是胚胎移植后懷孕，2位是自然受孕，9個健康嬰兒出生。
臍帶間充質(zhì)干細胞
臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）增殖能力強，免疫原性低，移植后的存活時間長。在臨床試驗中，我國學(xué)者將1×107個UC-MSC裝載在膠原支架上后移植到子宮腔內(nèi)。術(shù)后3個月，26例不孕患者的子宮內(nèi)膜平均最大厚度較治療前增加，宮腔粘連評分較治療前降低。組織學(xué)研究顯示ERα、波形蛋白、Ki-67 和vWF 因子表達水平上調(diào)，表明治療后子宮內(nèi)膜細胞增殖和新生血管增加。到30個月隨訪結(jié)束時，26例患者中有10例懷孕， 其中8例分娩活嬰。
在宮內(nèi)粘連大鼠模型中，國外研究發(fā)現(xiàn)羊膜間充質(zhì)干細胞（AMSC）移植可以增加子宮內(nèi)膜厚度，減輕纖維化和增加腺體數(shù)量。免疫組化顯示細胞移植可以抑制子TNF-α和IL-1β等促炎細胞因的表達，而抗炎細胞因子FGF和IL-6的表達上調(diào)。因此AMSC可能通過免疫調(diào)節(jié)促進子宮內(nèi)膜再生。
月經(jīng)來源的間充質(zhì)干細胞
子宮內(nèi)膜基底層也含有MSC。有研究系統(tǒng)地比較了三種移植方案（包括月經(jīng)來源的MSC，富血小板血漿，或兩者合用）在大鼠模型中治療宮腔粘連的效率。結(jié)果表明，兩者合用可明顯改善子宮內(nèi)膜的增殖、血管生成和形態(tài)恢復(fù)。在臨床試驗中有研究者證明嚴重的宮內(nèi)粘連綜合征患者實施自體月經(jīng)來源的MSC 移植可增加子宮內(nèi)膜厚度并改善妊娠。在這項為期3年的臨床研究中，有7例嚴重宮內(nèi)粘連（Ⅲ~Ⅴ級）的不孕婦女（年齡20~40 歲）進行了自體細胞子宮內(nèi)移植，其中5名婦女的內(nèi)膜增加至7mm，4例患者接受了冷凍胚胎移植，其中2例成功受孕。
結(jié)論和展望
MSC在治療子宮內(nèi)膜功能障礙引起的不孕癥方面具有巨大的潛力。理論上脂肪和月經(jīng)來源的自體干細胞在自體移植后不會引起移植物排斥反應(yīng)，但在常規(guī)應(yīng)用于臨床之前，仍有一些瓶頸需要克服。
大多數(shù)研究中MSC的培養(yǎng)是在嚙齒類動物模型及小規(guī)?？蒲袑嶒炇抑羞M行。人與嚙齒類動物模型的差異需要我們對動物模型的結(jié)果審慎看待。另外，按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求生產(chǎn)臨床級的MSC 一方面要保證患者的安全，另一方面要避免細胞批次間的差異。將干細胞和組織工程結(jié)合起來有望進一步提高干細胞療效。
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