為什么腫瘤細(xì)胞怕NK細(xì)胞？我們可以自主生產(chǎn)NK細(xì)胞嗎？
小楊 / 2024-09-26 09:23:04
百歐博偉生物：自然殺傷細(xì)胞屬于大顆粒淋巴細(xì)胞,是固有免疫系統(tǒng)中的重要成員,在肺臟?脾臟?肝臟?淋巴結(jié)?腸道及外周等組織中廣泛存在,在機(jī)體抵抗病毒感染和清除腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮重要功能?
NK細(xì)胞作為重要的固有免疫細(xì)胞之一，其功能非常復(fù)雜多樣。它們不僅能夠通過釋放穿孔素、效應(yīng)分子或借助死亡受體/配體途徑直接殺死靶細(xì)胞，還能通過釋放各種細(xì)胞因子和趨化因子等，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而參與病毒感染、自身免疫疾病以及腫瘤等多種疾病的發(fā)生與發(fā)展過程。
近年來的研究表明，
NK細(xì)胞不僅參與組織修復(fù)，還促進(jìn)母胎耐受等病理生理過程。目前，基于NK細(xì)胞的免疫治療已經(jīng)被應(yīng)用于腫瘤和病毒感染等疾病，展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用潛力。
由于組織微環(huán)境的復(fù)雜性以及腫瘤的異質(zhì)性等因素，NK細(xì)胞免疫治療在臨床上的療效仍需提升。因此，深入研究NK細(xì)胞活化及功能調(diào)控機(jī)制，并探索增強(qiáng)其功能的新方法，將為相關(guān)疾病的治療帶來新的方向和思路。
在1970年代，Herberman RR在研究中意外發(fā)現(xiàn)，正常小鼠的脾臟中存在一類可以直接攻擊腫瘤細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，這與需要經(jīng)過抗原刺激并發(fā)揮特定殺傷作用的T細(xì)胞顯著不同。
隨后，研究人員在人的外周血中也發(fā)現(xiàn)了功能類似的細(xì)胞亞群。這些細(xì)胞無需事先致敏，不受MHC限制，因此能夠識別并消滅異常細(xì)胞，因此被稱為“自然殺傷細(xì)胞”。
越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞已經(jīng)超出了傳統(tǒng)固有免疫的界限，不僅能夠發(fā)揮固有免疫的功能，還展現(xiàn)了適應(yīng)性免疫的諸多特征，例如抗原呈遞和免疫記憶等。
在人體中，NK細(xì)胞通常被定義為CD56+細(xì)胞群。根據(jù)CD56分子的表達(dá)，NK細(xì)胞可分為兩個主要亞群。具備更高成熟度和殺傷能力的亞群是外周血中的主要NK細(xì)胞，而在淋巴結(jié)中，則以具有免疫調(diào)節(jié)功能的NK細(xì)胞亞群占比較大。
在小鼠中，NK細(xì)胞通常被定義為CD3-NKp46+或CD3-NKI.1+的細(xì)胞群體，并且可以根據(jù)KLRG1、CD11b、CD27和CD226等分子的表達(dá)進(jìn)一步區(qū)分不同發(fā)育和成熟階段的亞群。
此外，近期研究表明，傳統(tǒng)NK細(xì)胞亞群在多個方面存在顯著差異，它們在維持組織局部環(huán)境的穩(wěn)態(tài)、免疫監(jiān)視以及免疫耐受中扮演著重要角色。
NK細(xì)胞是機(jī)體先天免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的免疫細(xì)胞，它們在免疫防御、監(jiān)控及自我平衡等方面發(fā)揮著重要作用。NK細(xì)胞能夠迅速響應(yīng)病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，因此成為抵御感染和腫瘤的首要防線。
相較于T細(xì)胞，NK細(xì)胞能夠直接識別并攻擊靶細(xì)胞，不受MHC的限制，也不需要抗體，因此在臨床應(yīng)用上具備顯著優(yōu)勢。NK細(xì)胞的活化與其表面受體的表達(dá)有著密切關(guān)系，這一過程取決于多種抑制性和活化性受體之間的平衡。
抑制性受體主要識別MHCI類分子，而活化性受體則能夠辨認(rèn)MHCI類及非MHCI類分子。
在正常情況下，NK細(xì)胞表面的抑制性受體與活化性受體會與正常組織細(xì)胞上的MHCI類分子結(jié)合。由于抑制性受體對MHCI類分子的親和力較強(qiáng)，因此其作用占據(jù)主導(dǎo)地位，這使得NK細(xì)胞不會攻擊自身的正常組織細(xì)胞。
當(dāng)靶細(xì)胞表面的MHCI類分子出現(xiàn)異常情況，比如病毒感染或腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致該分子的表達(dá)減少或缺失時，抑制性受體的識別能力也會受到影響。這時，NK細(xì)胞的一類活化性受體能夠通過識別靶細(xì)胞表面非MHCI類的分子發(fā)揮殺傷作用，從而實(shí)現(xiàn)免疫監(jiān)視和免疫清除功能。
腫瘤細(xì)胞通過自身的因素限制NK細(xì)胞的活化、成熟及功能：首先，腫瘤細(xì)胞降低了NK細(xì)胞活化受體配體的表達(dá)，從而抑制了其活化。其次，腫瘤細(xì)胞增加MHCI類分子的表達(dá)，為NK細(xì)胞傳遞抑制信號，進(jìn)一步阻礙其激活。
此外，腫瘤細(xì)胞能夠通過分泌TGF-p、IDO、PEG2和腺苷等物質(zhì)，抑制NK細(xì)胞的功能；或者通過降低NK細(xì)胞表面IL-15受體的表達(dá)來阻礙其成熟，從而導(dǎo)致不成熟表型的NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中積累，使得其抗腫瘤能力明顯下降。
腫瘤微環(huán)境因素對NK細(xì)胞功能的抑制：腫瘤細(xì)胞或其他基質(zhì)細(xì)胞通過分泌多種因子，招募或激活不同類型的抑制性免疫細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞則通過表達(dá)多種抑制性分子來削弱NK細(xì)胞的殺傷能力。例如，MDSC或其他基質(zhì)細(xì)胞能夠通過表達(dá)膜結(jié)合型TGF-β來降低NK細(xì)胞中NKG2D的水平。
另一方面，腫瘤細(xì)胞能夠激活血小板，而這些血小板通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面抑制性受體的配體并下調(diào)活化性受體的配質(zhì)表達(dá)。此外，覆蓋在腫瘤細(xì)胞表面的血小板還可以分泌抑制性分子，從而幫助腫瘤細(xì)胞躲避NK細(xì)胞的攻擊。
綜上所述，腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境通過多種機(jī)制引起TINK細(xì)胞數(shù)量的減少和功能的異常。因此，進(jìn)一步探討腫瘤微環(huán)境對TINK細(xì)胞表型及功能的影響，并識別調(diào)控NK細(xì)胞的重要微環(huán)境因素，將為提升其抗腫瘤能力和逆轉(zhuǎn)“耗竭”狀態(tài)提供新的思路。
已有研究表明，NK細(xì)胞的代謝狀況與其表型、活化及效應(yīng)功能之間存在緊密關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞以葡萄糖為主要能源，而葡萄糖代謝水平的提升對于其最佳效應(yīng)功能的發(fā)揮至關(guān)重要，這包括了細(xì)胞因子的分泌以及細(xì)胞毒性活性。
研究發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下，小鼠的脾臟NK細(xì)胞代謝活性較低，且更傾向通過氧化磷酸化途徑為細(xì)胞提供能量。對此進(jìn)行短暫刺激，無論是使用細(xì)胞因子還是激活受體抗體，都不會顯著改變其代謝方式。
然而，若將細(xì)胞因子的刺激時間延長至3-5天，NK細(xì)胞的代謝方式會顯著變化。糖酵解和氧化磷酸化的水平都會明顯提高，以滿足特定的能量需求和生物合成要求。進(jìn)一步研究顯示，當(dāng)用2-脫氧葡萄糖這一糖酵解抑制劑處理NK細(xì)胞時，其效應(yīng)功能能夠明顯下調(diào)。
在人類外周血的NK細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，經(jīng)過細(xì)胞因子的激活后，這些NK細(xì)胞的代謝水平有所提高，其中CD56bright NK細(xì)胞的代謝活動要明顯高于CD56dim NK細(xì)胞。
活化后的NK細(xì)胞需提升自身的生物合成和能量供給，以便產(chǎn)生大量IFN-γ并發(fā)揮其效應(yīng)功能。
通過使用2-DG來抑制NK細(xì)胞的糖酵解，或采用寡霉素來阻止氧化磷酸化，都會顯著影響人類NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-y和顆粒酶的能力。以上研究表明，NK細(xì)胞的代謝狀態(tài)與其功能密切相關(guān)。
二、NAD的代謝功能研究
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸在細(xì)胞內(nèi)起著關(guān)鍵作用，作為氧化還原酶的氫和電子載體，它通過代謝過程接受高能電子，并生成NADH。之后，這些電子通過電子傳遞鏈被轉(zhuǎn)移，從而合成ATP。
因此，NAD+被視為連接細(xì)胞代謝與信號傳播的重要中心，其濃度的變化能夠調(diào)節(jié)線粒體功能、代謝、晝夜節(jié)律、細(xì)胞增殖、DNA修復(fù)及表觀遺傳修飾等生物過程，從而參與調(diào)控細(xì)胞存活、衰老、免疫反應(yīng)、炎癥以及腫瘤等生理和病理現(xiàn)象。
1、NAD+的生物合成
細(xì)胞內(nèi)NAD+的平衡依賴于NAD+循環(huán)、生物合成及消耗之間的動態(tài)協(xié)調(diào)。NAD+可以通過線粒體電子傳遞鏈或催化反應(yīng)中NADH的氧化而獲得，例如丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸、α-酮丁酸轉(zhuǎn)變?yōu)?alpha;-羥基丁酸，草酰乙酸轉(zhuǎn)換為蘋果酸等過程。
哺乳動物細(xì)胞內(nèi)同時存在三種NAD+的合成途徑：一種是從色氨酸進(jìn)行的從頭合成；另一種是通過食物中的煙酸和煙酸單核苷酸所形成的Preiss-Handler途徑；還有一種則是利用煙酰胺或煙酰胺核苷(NR)進(jìn)行拯救。
然而，在衰老、炎癥和腫瘤等疾病中，NAD+的代謝平衡可能會因其生成減少或消耗增加而受到影響。因此，恢復(fù)或修正NAD+代謝的平衡已成為針對這些疾病的重要治療策略之一，也是該領(lǐng)域備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。
2、2 NAD+的代謝與免疫調(diào)節(jié)
近期研究發(fā)現(xiàn)，NAD+代謝在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)、活化、分化及其功能方面起著重要作用。與T細(xì)胞相關(guān)的研究表明，NAD+代謝可以調(diào)控CD4+ T細(xì)胞的凋亡和分化，同時補(bǔ)充外源性NAD+能夠促進(jìn)其上調(diào)。
FN-y+IL10+CD4+T細(xì)胞的比例能夠有效減緩實(shí)驗(yàn)性腦脊髓膜炎（EAE）的進(jìn)展，而補(bǔ)充NAD+或抑制NAD+消耗酶CD38的活性則顯著提升了雜交瘤細(xì)胞或CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果。
增加NAD+也能提升腫瘤浸潤T細(xì)胞的殺傷能力，從而增強(qiáng)CAR-T和PD1抗體的抗腫瘤效果。
在關(guān)于巨噬細(xì)胞的研究中，NAD+的從頭合成途徑與補(bǔ)救合成途徑對巨噬細(xì)胞功能的調(diào)控至關(guān)重要。阻斷NAD+的補(bǔ)救合成路徑會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞在能量代謝和吞噬功能上出現(xiàn)異常，以及引發(fā)不可控炎癥反應(yīng)；而恢復(fù)衰老巨噬細(xì)胞中的NAD+合成機(jī)制則可以顯著提升其功能狀態(tài)。
相反，過量的NAD+水平會促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1極化，從而參與結(jié)腸炎的發(fā)生和發(fā)展。而NAD+合成抑制劑FK866則能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)M2表型，并減輕腸道炎癥的嚴(yán)重程度。
此外，補(bǔ)救合成途徑產(chǎn)生的NAD+通過激活組蛋白去乙?；窼IRT5，調(diào)節(jié)髓源抑制細(xì)胞MDSCs中趨化因子CXCR4的表達(dá)，從而促進(jìn)其在腫瘤組織中的聚集，對抑制性免疫微環(huán)境的建立具有重要影響。
三、總結(jié)
惡性腫瘤現(xiàn)已成為人類健康的第二大致死原因，癌癥的防治已經(jīng)成為全球重要的公共衛(wèi)生議題。明確腫瘤發(fā)生機(jī)制以及開發(fā)新的治療手段，是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域迫切需要解決的重要任務(wù)。
免疫細(xì)胞數(shù)量的減少或功能失調(diào)/耗竭，導(dǎo)致機(jī)體的免疫監(jiān)視能力受到影響，這在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和治療中起著關(guān)鍵作用。以免疫干預(yù)為基礎(chǔ)的腫瘤免疫療法在2013年被評選為《科學(xué)》年度十大科技成就之首，成為癌癥治療的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
以PD-1抗體為代表的腫瘤免疫治療已獲得美國FDA的批準(zhǔn)，并展示了顯著的臨床效果。然而，臨床研究表明，目前的免疫治療策略效果仍然相對有限，因此識別關(guān)鍵限制因素并進(jìn)一步優(yōu)化治療方案具有重要的臨床價值。
NK細(xì)胞是除了T細(xì)胞和B細(xì)胞之外的第三類淋巴細(xì)胞，屬于天然免疫系統(tǒng)的一部分。它們在抗腫瘤免疫中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢，無需事先接觸抗原即可快速被腫瘤細(xì)胞激活，從而發(fā)揮直接殺傷能力。
另一方面，NK細(xì)胞能夠通過分泌細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞，從而維持免疫平衡。由于NK細(xì)胞在抗腫瘤方面的效果更迅速、適用范圍更廣且來源豐富、副作用較小等優(yōu)點(diǎn)，通過體外活化、擴(kuò)增或基因修飾的NK細(xì)胞已經(jīng)成為腫瘤免疫治療的重要手段。
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