研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物可以預(yù)測(cè)自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙！
小楊 / 2024-12-06 09:02:18
百歐博偉生物：早期對(duì)諸如自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙進(jìn)行篩查對(duì)于確保兒童獲得日常生活所需的基本技能至關(guān)重要。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（American Academy of Pediatrics）建議對(duì)所有兒童進(jìn)行發(fā)育遲緩篩查，對(duì)于早產(chǎn)兒或低出生體重兒應(yīng)進(jìn)行額外篩查。
然而，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組呼吁針對(duì)當(dāng)前自閉癥篩查實(shí)踐的有效性開(kāi)展更多研究。目前，自閉癥診斷主要基于里程碑清單和癥狀，同時(shí)也依賴于對(duì)行為的觀察，而這些行為往往在關(guān)鍵發(fā)育階段過(guò)后才會(huì)顯現(xiàn)。
研究人員和臨床醫(yī)生正在致力于開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便、可靠的工具，以便在癥狀明顯之前就能識(shí)別出某種疾病的早期跡象或風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管早期篩查可能帶來(lái)過(guò)度診斷的風(fēng)險(xiǎn)，但了解兒童的發(fā)展需求有助于引導(dǎo)家庭更早地獲取滿足這些需求的資源。
我們是研究微生物組在多種病癥（如精神疾病、自身免疫性疾病、肥胖癥、早產(chǎn)等）中所起作用的研究人員。在我們近期發(fā)表的有關(guān)瑞典兒童的研究中，我們發(fā)現(xiàn)嬰兒腸道中的微生物及其產(chǎn)生的代謝物（存在于糞便和臍帶血中）能夠助力篩查兒童罹患神經(jīng)發(fā)育障礙病癥（如自閉癥）的風(fēng)險(xiǎn)。這些差異最早可在出生時(shí)或生命的第一年被檢測(cè)到。這些標(biāo)志物平均在兒童被診斷出患病前十年就已顯現(xiàn)出來(lái)。
微生物作為生物標(biāo)志物
生物標(biāo)志物是指在血液、糞便或其他類型樣本中存在的基因、蛋白質(zhì)或代謝物等生物學(xué)指標(biāo)，它們?cè)谔囟〞r(shí)間點(diǎn)提示某種狀況的存在。目前，尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)自閉癥的已知生物標(biāo)志物。尋找生物標(biāo)志物的努力在很大程度上受到阻礙，原因在于自閉癥具有眾多潛在的致病途徑，而研究人員往往忽視了這些因素作為一個(gè)整體是如何協(xié)同作用的。
對(duì)于諸如自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙病癥，腸道微生物是一種潛在的生物標(biāo)志物。腸道與大腦之間的聯(lián)系，即腸道 - 大腦軸，是科學(xué)家們高度關(guān)注的領(lǐng)域。腸道微生物在健康方面發(fā)揮著重要作用，包括免疫、神經(jīng)遞質(zhì)平衡、消化健康等諸多方面。
大量工作已經(jīng)圍繞基于年齡和器官系統(tǒng)繪制“典型”微生物群落圖譜展開(kāi)。研究人員表明，微生物群落的個(gè)性化程度極高，甚至比基因更能有效區(qū)分兩個(gè)人或兩個(gè)家庭，因?yàn)槲⑸锶郝涞牟町愒谏缙诰烷_(kāi)始出現(xiàn)。
兒童時(shí)期的微生物群落會(huì)經(jīng)歷巨大變化。它受免疫系統(tǒng)的塑造和影響，并受生活變化和事件的左右。此外，它還受到基因、環(huán)境、生活方式、感染和藥物等因素的作用。
胃腸道癥狀，如腹瀉、疼痛和便秘，在自閉癥和多動(dòng)癥兒童中較為常見(jiàn)，多達(dá) 30%至 70%的自閉癥患者還被診斷出患有功能性胃腸道疾病。未經(jīng)治療的胃腸道問(wèn)題還可能導(dǎo)致這些兒童出現(xiàn)更多的睡眠和行為障礙。一項(xiàng)小型試點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童在將健康微生物轉(zhuǎn)移到腸道后，其胃腸道和自閉癥相關(guān)癥狀有所改善，部分益處可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)兩年。
然而，大多數(shù)關(guān)于微生物組與神經(jīng)發(fā)育障礙的研究?jī)H限于已確診患有多動(dòng)癥、自閉癥或其他病癥的人群，且這些研究常常得出不一致的結(jié)果。這些局限性引出了一個(gè)重要問(wèn)題：微生物組在自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙病癥的發(fā)展中是否起直接作用，還是微生物組成的變化是這些病癥本身的后果？
一些研究提出，微生物組與未來(lái)患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)幾乎沒(méi)有或完全沒(méi)有關(guān)聯(lián)。然而，這些研究存在顯著局限性：它們未在診斷或癥狀出現(xiàn)之前研究微生物失衡情況。相反，這些研究聚焦于已確診患有自閉癥的兒童，將其與他們的兄弟姐妹和非自閉癥的神經(jīng)正常兒童進(jìn)行比較。在大多數(shù)情況下，飲食數(shù)據(jù)和樣本是在診斷數(shù)年后收集的，這意味著該研究無(wú)法檢驗(yàn)微生物失衡是否導(dǎo)致了自閉癥。
微生物很重要
我們想知道在兒童被診斷出患有自閉癥或其他疾病之前或出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)，研究他們體內(nèi)的細(xì)菌是否能為我們提供有關(guān)其神經(jīng)發(fā)育的線索。因此，我們對(duì)一項(xiàng)名為“瑞典東南部所有嬰兒”（All Babies in Southeast Sweden）的研究項(xiàng)目中參與者的臍帶血和一歲時(shí)采集的糞便進(jìn)行了分析。該項(xiàng)目追蹤了大約17000名1999年之間出生的兒童及其父母的健康狀況。從出生起，我們就一直在跟蹤這些兒童，其中近1200人在23歲之前被診斷出患有神經(jīng)發(fā)育障礙。
我們發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙癥狀（如胃腸不適、易怒和睡眠問(wèn)題）以及正式的醫(yī)學(xué)診斷之前，細(xì)菌組成和代謝物水平存在顯著差異。這些差異涉及多種障礙，包括自閉癥、多動(dòng)癥和語(yǔ)言障礙等。
接下來(lái)，我們將細(xì)菌與神經(jīng)遞質(zhì)聯(lián)系起來(lái)——這是一種幫助腦細(xì)胞相互交流的化學(xué)信號(hào)——以及兒童糞便中的維生素，如核黃素和維生素B。鑒于以往對(duì)已確診患有神經(jīng)發(fā)育障礙的兒童和成人的研究，我們預(yù)期會(huì)發(fā)現(xiàn)患有神經(jīng)發(fā)育障礙和未患有神經(jīng)發(fā)育障礙的人群在微生物組成和健康方面存在差異。
但我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這些差異出現(xiàn)的時(shí)間是如此之早。我們?cè)?歲左右兒童的尿布糞便和出生時(shí)臍帶血中發(fā)現(xiàn)了影響免疫和腦健康的微生物和代謝物的變異性。
我們觀察到的微生物組成失衡（微生物學(xué)家稱之為菌群失調(diào)）現(xiàn)象表明，反復(fù)使用抗生素后未能完全恢復(fù)可能會(huì)對(duì)兒童在這一脆弱時(shí)期產(chǎn)生重大影響。同樣，我們還發(fā)現(xiàn)，反復(fù)發(fā)生耳部感染與患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍有關(guān)。
反復(fù)使用抗生素且存在微生物失衡的兒童患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。具體來(lái)說(shuō)，缺乏與心理健康和生活質(zhì)量有關(guān)的乳酸桿菌科克菌（Coprococcus），以及抗生素耐藥細(xì)菌枸櫞酸桿菌（Citrobacter）的流行率增加，以及反復(fù)使用抗生素的兒童患神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)是正常兒童的兩到四倍。
抗生素對(duì)于治療兒童某些細(xì)菌感染是必要的，我們強(qiáng)調(diào)我們的研究并不建議完全避免使用抗生素。如果兒科醫(yī)生開(kāi)具并認(rèn)為有必要使用抗生素，家長(zhǎng)應(yīng)該遵醫(yī)囑使用。相反，我們的研究表明，兒童早期頻繁使用抗生素可能表明存在潛在的免疫功能紊亂或腦發(fā)育障礙，這可能受到腸道微生物群的影響。無(wú)論如何，考慮在兒童服用抗生素后是否需要進(jìn)行恢復(fù)腸道微生物群的治療是非常重要的，這是我們正在積極研究的領(lǐng)域。
另一項(xiàng)在后來(lái)被診斷出患有神經(jīng)發(fā)育障礙的兒童中發(fā)現(xiàn)的微生物失衡是，一種名為Akkermansia muciniphila的細(xì)菌數(shù)量減少，這種細(xì)菌能加強(qiáng)腸道內(nèi)壁，與對(duì)神經(jīng)健康至關(guān)重要的神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。
即使我們考慮了可能影響腸道微生物組成的因素，如嬰兒的分娩方式和母乳喂養(yǎng)，失衡的細(xì)菌與未來(lái)診斷之間的聯(lián)系仍然存在。這些失衡通常比自閉癥、多動(dòng)癥或智力障礙的診斷早13到14年，這推翻了腸道微生物失衡源于飲食的假設(shè)。
我們發(fā)現(xiàn)，患有未來(lái)自閉癥的新生兒臍帶血中的脂質(zhì)和膽汁酸含量較低。這些化合物為有益細(xì)菌提供營(yíng)養(yǎng)，有助于維持免疫平衡，并影響大腦中的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)和信號(hào)通路。
兒童定期體檢中的微生物組篩查
在兒童定期體檢中進(jìn)行微生物組篩查并非常見(jiàn)做法。但我們的研究發(fā)現(xiàn)，在兒童早期發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，尤其是在嬰兒期，檢測(cè)有益和有害細(xì)菌的失衡情況，可以為臨床醫(yī)生和家庭提供寶貴的洞見(jiàn)。
在將此類篩查納入兒科常規(guī)護(hù)理之前，還有很長(zhǎng)的路要走。研究人員仍然需要驗(yàn)證的方法來(lái)分析和解讀臨床微生物組數(shù)據(jù)。此外，也不清楚世界各地兒童體內(nèi)的細(xì)菌差異是如何隨時(shí)間變化的——不僅要了解哪些細(xì)菌存在或不存在，還要了解它們?nèi)绾嗡茉烀庖叻磻?yīng)和新陳代謝。但我們的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了越來(lái)越多的證據(jù)，即早期腸道微生物組在塑造神經(jīng)發(fā)育方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
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