乳酰輔酶A合成酶在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生中的作用有哪些？
小楊 / 2024-12-09 09:34:59
百歐博偉生物：乳酸（L-lactate）是細(xì)胞糖酵解的主要代謝產(chǎn)物，2019年，芝加哥大學(xué)趙英明教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)乳酸衍生的賴氨酸乳?；揎棧╨ysine lactylation）作為一種新型酰化修飾在生物體內(nèi)廣泛存在。細(xì)胞內(nèi)乳酰化修飾水平受到乳酸含量的影響，多種乳?；D(zhuǎn)移酶（writers）及去乳酰化酶（erasers），例如p300、HDAC1-3和SIRT1/3等也相繼被鑒定出來(lái)，但是細(xì)胞如何利用乳酸合成乳酰CoA（lactyl-Coenzyme A），進(jìn)而調(diào)控蛋白乳?；揎?，尚不清楚。
2024年12月5日，芝加哥大學(xué)趙英明教授、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所黃河研究員團(tuán)隊(duì)在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Nuclear GTPSCS functions as a lactyl-CoA synthetase to promote histone lactylation and gliomagenesis 的研究論文。
該研究首次鑒定發(fā)現(xiàn)琥珀酰CoA合成酶GTPSCS可在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮乳酰CoA合成酶活性，調(diào)控組蛋白乳酰化和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展。
哺乳動(dòng)物細(xì)胞中琥珀酰CoA合成酶（Succinyl-CoA synthetase ，SCS）主要定位于線粒體中，包括GTP依賴的GTPSCS和ATP依賴的ATPSCS兩種類(lèi)型，分別由相同的α亞基（SUCLG1基因編碼，也稱為G1亞基）和不同的β亞基構(gòu)成。GTPSCS的β亞基由SUCLG2基因編碼（也稱為G2亞基），而ATPSCS的β亞基由SUCLA2基因編碼（也稱為A2亞基）。ATPSCS主要催化TCA循環(huán)中琥珀酰CoA向琥珀酸的轉(zhuǎn)化以生成ATP，而GTPSCS更傾向于促進(jìn)酮體（ketone bodies）的生成。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)琥珀酰CoA合成酶GTPSCS可以促進(jìn)細(xì)胞核內(nèi)乳酰CoA的合成，進(jìn)而提高組蛋白乳?；乃?。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)GTPSCS可發(fā)揮乳酰CoA合成酶活性（Km = 15.32 ± 1.28 mM），通過(guò)解析GTPSCS-乳酸晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)G2亞基的N308是GTPSCS結(jié)合乳酸的關(guān)鍵位點(diǎn)，N308I突變會(huì)顯著降低其乳酰CoA合成酶活性。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)GTPSCS的G1和G2亞基均可以定位于細(xì)胞核中，且依賴于G1亞基的核定位信號(hào)（nuclear localization signal，NLS）。GTPSCS在細(xì)胞核內(nèi)可與?；D(zhuǎn)移酶p300協(xié)同調(diào)控組蛋白H3K18la水平，上調(diào)促癌蛋白GDF15的表達(dá)，而G2亞基K73位點(diǎn)的乙酰化修飾則可增強(qiáng)GTPSCS與p300的蛋白間相互作用。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）體內(nèi)及體外模型中，GTPSCS/p300/H3K18la/GDF15信號(hào)軸可以顯著增強(qiáng)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力和放療抵抗性，該結(jié)果在腫瘤患者樣本中進(jìn)一步得到驗(yàn)證。
綜上，該研究鑒定到了細(xì)胞核內(nèi)的乳酰CoA合成酶GTPSCS，揭示了GTPSCS在GBM發(fā)生發(fā)展中的新功能；闡明了在細(xì)胞核中，GTPSCS結(jié)合p300，利用乳酸原位生成乳酰CoA，從而增強(qiáng)組蛋白H3K18la修飾，調(diào)控GDF15表達(dá)，最終促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）進(jìn)展的分子機(jī)制。該模型代表了Warburg效應(yīng)的全新表觀遺傳調(diào)控模式，也為靶向代謝重編程治療GBM提供了新的思路。
芝加哥大學(xué)趙英明教授、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所黃河研究員為論文共同通訊作者，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所/芝加哥大學(xué)博士后劉瑞隆為論文第一作者。
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