人體內(nèi)的微生物戰(zhàn)爭：揭秘病毒與細(xì)菌的慢節(jié)奏對抗！
小楊 / 2025-01-06 09:27:09
百歐博偉生物：人體消化道中“居住”著數(shù)以萬億計(jì)的細(xì)菌，這些細(xì)菌來自數(shù)千種不同的物種，組成了一個(gè)微生物群落，它們不僅協(xié)助食物消化和抵御有害微生物，還在維持人體健康方面發(fā)揮重要作用。
然而，這些細(xì)菌容易受到噬菌體的感染，對此，細(xì)菌也進(jìn)化出防御機(jī)制，比如 CRISPR 系統(tǒng)，能夠幫助細(xì)菌識(shí)別并切割病毒 DNA，從而實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)。
近期，MIT 生物工程師的一項(xiàng)新研究揭示了腸道微生物群中的細(xì)菌如何在面對新威脅時(shí)調(diào)整 CRISPR 防御系統(tǒng)。他們發(fā)現(xiàn)，與實(shí)驗(yàn)室中的細(xì)菌可以每天快速整合新的病毒識(shí)別序列不同，人體腸道內(nèi)的細(xì)菌更新 CRISPR 序列的速度明顯更慢，平均每三年才更新一次。
這表明，與實(shí)驗(yàn)室環(huán)境相比，消化道內(nèi)的環(huán)境給細(xì)菌和噬菌體“互動(dòng)”的機(jī)會(huì)要少得多，因此細(xì)菌不需要頻繁更新其防御機(jī)制。而這也引發(fā)了一個(gè)新的問題：除了 CRISPR 之外，細(xì)菌是否還擁有更重要的防御系統(tǒng)？
“這一發(fā)現(xiàn)非常關(guān)鍵，因?yàn)槲覀冊谥委熌承┘膊r(shí)使用基于微生物群的療法，例如糞菌移植，但療效并不總是一致。這可能是因?yàn)樾乱氲奈⑸餆o法在患者體內(nèi)成功定植。深入了解微生物如何防御病毒，有助于我們更好地構(gòu)建強(qiáng)大且健康的微生物群落。”這篇論文的第一作者 An-Ni Zhang 解釋道。她曾在 MIT 擔(dān)任博士后研究員，現(xiàn)為南洋理工大學(xué)的助理教授。
目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)表在 Cell Genomics 上，其中，An-Ni 是主要作者，Eric Alm 是通訊作者，他是 MIT 微生物組信息學(xué)與治療中心主任，兼任 MIT 生物工程及土木與環(huán)境工程教授，同時(shí)也是博德研究所的研究員。
暴露頻率低限制 CRISPR 更新
在細(xì)菌中，CRISPR 系統(tǒng)發(fā)揮著記憶性免疫反應(yīng)的作用。當(dāng)細(xì)菌遇到病毒 DNA 時(shí)，它們可以將部分病毒序列整合到自身 DNA 中。如果同一病毒再次入侵，這些整合的序列會(huì)生成引導(dǎo) RNA，指導(dǎo)一種名為 Cas9 的酶切割病毒 DNA，從而阻止感染。
這些病毒特異性序列稱為間隔序列。單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞可能攜帶超過 200 個(gè)間隔序列，這些序列既能通過遺傳傳遞給后代，也可以通過水平基因轉(zhuǎn)移在細(xì)菌之間共享。盡管實(shí)驗(yàn)室研究顯示間隔序列的獲取速度非?？欤匀画h(huán)境中這一過程似乎較為緩慢。為探究這一現(xiàn)象，MIT 的研究團(tuán)隊(duì)聚焦于人體腸道細(xì)菌 CRISPR 系統(tǒng)的更新頻率。
“我們對腸道微生物群中的 CRISPR 系統(tǒng)如何更新間隔序列比較感興趣，這能幫助我們更深入地了解人體內(nèi)細(xì)菌與病毒的互動(dòng)方式。”An-Ni 表示，“我們的目標(biāo)是找出影響免疫更新時(shí)間尺度的關(guān)鍵因素。”
在這項(xiàng)研究中，他們分析了兩組來源于人體消化道的微生物數(shù)據(jù)集。一組數(shù)據(jù)包含 6,275 個(gè)基因組序列，覆蓋 52 種細(xì)菌物種；另一組則是 388 份縱向宏基因組數(shù)據(jù)，來自四名健康個(gè)體的樣本，代表多種微生物的序列。
通過分析這些數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)腸道微生物群中 CRISPR 系統(tǒng)更新間隔序列的速度非常緩慢。平均而言，一個(gè)細(xì)菌物種需要 2.7 到 2.9 年才能在腸道中新增一個(gè)間隔序列。“這令人驚訝，因?yàn)槟c道幾乎每天都會(huì)接觸來自微生物群和食物的病毒挑戰(zhàn)。”An-Ni 補(bǔ)充道。
為了理解這種緩慢更新的原因，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了計(jì)算模型。結(jié)果顯示，當(dāng)細(xì)菌生活在人口密度較高的環(huán)境中，間隔序列的獲取速度會(huì)更快。然而，在人類消化道內(nèi)，每次進(jìn)餐等活動(dòng)都會(huì)稀釋環(huán)境，沖刷掉部分細(xì)菌和病毒，降低它們的整體密度，從而減少微生物與病毒的相遇機(jī)會(huì)。
此外，微生物的空間分布也可能影響更新速度。研究表明，一些細(xì)菌由于靠近黏膜層的上皮組織，距離潛在的病毒暴露點(diǎn)更遠(yuǎn)，因此很少或根本無法接觸到噬菌體。
“這些因素共同作用，可能解釋了為何腸道細(xì)菌的 CRISPR 系統(tǒng)更新速度如此緩慢。”An-Ni 總結(jié)道。
細(xì)菌間的“交互”
研究人員在細(xì)菌群體中發(fā)現(xiàn)了一種特別的細(xì)菌——長雙歧桿菌，其獲取新間隔序列的速度顯著高于其他種類。在分析來自不同大洲且無親緣關(guān)系的人體樣本后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，長雙歧桿菌最近獲取了多達(dá)六個(gè)針對兩種不同雙歧桿菌噬菌體的間隔序列。
這種快速適應(yīng)通過水平基因轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)，即細(xì)菌從鄰近細(xì)菌中獲取新遺傳物質(zhì)的過程。研究結(jié)果表明，這兩種病毒的進(jìn)化壓力可能驅(qū)動(dòng)了長雙歧桿菌的快速適應(yīng)能力。
“水平基因轉(zhuǎn)移對病毒抗性發(fā)展的影響往往被低估。在細(xì)菌群落中，細(xì)菌之間的相互作用可能是推動(dòng)抗性演化的重要因素。”An-Ni 解釋道。
研究人員進(jìn)一步指出，分析微生物的免疫防御機(jī)制為開發(fā)定制化治療提供了可能性。例如，科學(xué)家可以設(shè)計(jì)針對特定患者微生物群的治療微生物，使其能夠抵御患者體內(nèi)常見的噬菌體，從而提高療效。
“通過研究患者體內(nèi)的病毒構(gòu)成，我們可以確定哪些微生物物種或菌株更適合抵抗這些局部病毒，并據(jù)此優(yōu)化治療方案。”An-Ni 補(bǔ)充道。
這項(xiàng)研究得到了博德研究所及 Thomas 和 Stacey Siebel 基金會(huì)的部分資助。
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