亚日韩在线中文字幕亚洲,国产在线播放鲁啊鲁视频,张柏芝手扒性器全部图片,亚洲成无码电影在线观看

百歐博偉生物：同一個(gè)體的腸道微生物群在不同時(shí)間段、不同年齡段的組成結(jié)構(gòu)也存在顯著差別。有趣的是，腸道微生物群的組成可由母親在分娩時(shí)經(jīng)產(chǎn)道垂直傳遞給嬰兒，而成年人與嬰兒的長期親密接觸也可使嬰兒與成人的腸道微生物群趨于一致?；跀?shù)百例的同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的大型腸道微生物群研究表明，相同遺傳背景的個(gè)體存在某些高度相似的腸道微生物群，如克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)和產(chǎn)甲烷古菌(Methanogenic archaea)。

 

 

腸道微生物群與宿主的腸道黏膜保持著共生關(guān)系，其本身是一個(gè)具有廣泛代謝能力和豐富生物學(xué)功能的可塑性器官，營養(yǎng)來源是宿主的膳食成分和生理性脫落的上皮細(xì)胞。腸道微生物群在宿主的腸道中主要發(fā)揮3種作用：①代謝功能，如脂肪酸和氨基酸的攝取和轉(zhuǎn)化；②保護(hù)和防御作用，如減少有毒物質(zhì)的吸收、阻止有害菌或其他致病源的入侵；③結(jié)構(gòu)功能，如調(diào)節(jié)宿主的免疫、維持腸道的屏障作用。隨著對腸道微生物群認(rèn)識的不斷深入，腸道領(lǐng)域的研究重點(diǎn)已經(jīng)從微生物群組成的豐度和多樣性變化逐漸過渡到微生物群的生物學(xué)功能方向。

 

 

作為一個(gè)相對獨(dú)立的組成單元，腸道微生物群的功能主要包括產(chǎn)熱作用和代謝作用。正如細(xì)菌的體外發(fā)酵可產(chǎn)生熱量，細(xì)菌在腸道內(nèi)分解宿主未能完全代謝的食物殘?jiān)?，也可產(chǎn)生大量的熱量和能量，并為宿主所用。研究報(bào)道，山羊每克糞便中的腸道微生物群含量高達(dá)1012個(gè)，在其腸道內(nèi)可產(chǎn)生50%的機(jī)體所需熱量。相對于恒溫動(dòng)物，魚類、爬行類等變溫動(dòng)物的消化道直且短，腸道細(xì)菌的含量要低好幾個(gè)數(shù)量級。在法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，對尸體進(jìn)行體溫檢測后發(fā)現(xiàn)，機(jī)體死亡后3～4周，尸體的溫度可比環(huán)境溫度高10～20℃，同時(shí)伴隨著尸體腸道微生物群的變化，顯示出腸道微生物群在產(chǎn)熱功能上的直接作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，去除小鼠的腸道微生物群后，由于缺乏腸道細(xì)菌的發(fā)酵產(chǎn)熱，小鼠的白色脂肪開始褐化，以彌補(bǔ)熱量的損失。

 

腸道微生物群是人體的代謝工廠，其代謝酶類基因的種類和數(shù)量均遠(yuǎn)大于人體的肝臟組織。腸道微生物群不僅代謝多糖、氨基酸和脂類，還可分解毒害物質(zhì)。例如，植物來源化合物的葡萄糖醛酸化反應(yīng)在腸道中大量存在，腸道微生物富含葡萄糖醛酸酶，可通過酶解方式釋放葡萄糖醛酸共軛化合物中的葡萄糖醛酸糖。經(jīng)過對人類微生物組項(xiàng)目的胃腸道數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，微生物中有3013種細(xì)胞編碼的β-葡萄糖醛酸酶，可迅速分解不同結(jié)構(gòu)的葡萄糖醛酸苷底物。另外，多種臨床藥物如抗結(jié)直腸癌藥物伊立替康、非甾體抗炎藥雙氯芬酸、食物致癌化合物、膳食類黃酮和多酚等均可被微生物產(chǎn)生的 β-葡萄糖醛酸酶分解。腸道微生物還含有豐富的細(xì)胞色素 P450(CYP450)，與哺乳動(dòng)物CYPs的膜結(jié)合特性相比，細(xì)菌的CYPs是可溶的，表現(xiàn)出腸道細(xì)菌對異源化合物的巨大代謝潛力。此外，腸道微生物中還含有豐富的多糖裂解酶、脂肪酶、還原酶（偶氮還原酶和硝基還原酶）、糖苷內(nèi)切酶、轉(zhuǎn)移酶、單氧和雙氧酶、硫酸鹽酶和甘氨酸自由基酵素酶等。上述酶系可將難以分解的食物殘?jiān)l(fā)酵降解，轉(zhuǎn)化為對機(jī)體有益的代謝產(chǎn)物。

 

腸道微生物群主要從機(jī)體攝入的碳水化合物中獲取營養(yǎng)，未被消化的碳水化合物和難消化的低聚糖可被結(jié)腸中的微生物發(fā)酵。例如，擬桿菌屬(Bacteroides)、羅氏菌屬(Roseburia)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、糞桿菌屬(Feacalibacterium)和腸桿菌科細(xì)菌(Enterobacteria)等，均可將碳水化合物轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等，這些短鏈脂肪酸被機(jī)體吸收后可作為能量代謝的底物。短鏈脂肪酸還可促進(jìn)腸道分泌酪酪肽，以參與能量代謝的調(diào)控過程。此外，丁酸鹽可防止D-乳酸等有毒代謝副產(chǎn)物的蓄積。擬桿菌屬(Bacteroides)細(xì)菌可表達(dá)多種糖基轉(zhuǎn)移酶、糖苷水解酶和多糖溶解酶，是碳水化合物代謝的主要執(zhí)行者，其典型代表為多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)，僅該種細(xì)菌編碼的糖苷水解酶種類就超過260個(gè)，遠(yuǎn)超人類基因組編碼的糖苷水解酶數(shù)量。在碳水化合物發(fā)酵和細(xì)菌代謝的過程中會(huì)產(chǎn)生少量草酸鹽，而腸道中產(chǎn)甲酸草酸桿菌(Oxalobacter formigenes)、乳桿菌(Lactobacillus species)和雙岐桿菌(Bifidobacterium species)等細(xì)菌的存在可減少草酸鹽的累積，從而降低腎臟形成草酸鹽結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

 

腸道微生物群可降低脂肪細(xì)胞中脂蛋白脂肪酶的活性，從而對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生積極影響。研究表明，多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)通過上調(diào)胰脂肪酶所需輔酶的表達(dá)，最終提高脂質(zhì)的水解效率。擬桿菌屬(Bacteroides)細(xì)菌可合成共軛亞油酸，共軛亞油酸具有抗糖尿病、抗發(fā)熱、抗肥胖、降血脂和免疫調(diào)節(jié)等功效。腸擬桿菌(Bacteroides intestinalis)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)和大腸桿菌均可將初級膽汁酸解共軛，轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸（如去氧膽酸和石膽酸）。

 

腸道微生物群具有高效的蛋白質(zhì)代謝體系，菌群通過微生物蛋白酶和肽酶與人類蛋白酶聯(lián)合發(fā)揮作用，共同調(diào)控蛋白質(zhì)的代謝轉(zhuǎn)化。細(xì)菌細(xì)胞壁上存在多種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，可將氨基酸從腸腔轉(zhuǎn)入細(xì)菌，在代謝酶的作用下將氨基酸轉(zhuǎn)化為信號小分子和抗菌肽。例如，細(xì)菌hdcA基因編碼的組胺脫羧酶可將L-組氨酸轉(zhuǎn)化為組胺；細(xì)菌gadB基因編碼的谷氨酸脫羧酶可將谷氨酸轉(zhuǎn)化為γ-氨基丁酸(GABA)。

 

最新研究表明，人體腸道微生物還參與飲食中攝入的多種物質(zhì)的代謝，類黃酮是最具代表性的一類化合物。多酚以葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、核酮糖、阿拉伯核苷糖等單糖的糖基化衍生物形式存在。飲食中的多酚在被腸道微生物群除去糖基化部分后，會(huì)獲得生物活性，活性代謝產(chǎn)物最終經(jīng)門靜脈吸收并運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體的遠(yuǎn)端組織或器官，發(fā)揮抗菌、抗炎和相關(guān)的代謝調(diào)節(jié)作用。不活躍的異黃酮可被腸道微生物轉(zhuǎn)化為具有抗雄激素和降血脂作用的雌馬酚。另外，腸道微生物群還介導(dǎo)維生素K和維生素B的合成。

 

 

研究發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和無毒乳桿菌(Lactobacillus innocua)等微生物群，可通過模式識別受體誘導(dǎo)小腸中的潘氏細(xì)胞分泌抗菌肽，以減少有害菌的入侵。多形擬桿菌(Bactotaides thetaiotaomicron)亦可誘導(dǎo)潘氏細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)溶素(Matrilysin，MMP-7)，隨后裂解前防御素形成活性防御素。乳桿菌屬(Lactobacillus)的產(chǎn)乳酸能力可為宿主提供屏障作用，它通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁外膜來增強(qiáng)宿主溶菌酶的抗菌活性。此外，細(xì)菌代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸和石膽酸）可通過組蛋白脫乙酰基作用和促分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Mitogen-activated Protein KinaseKinase/Extracellular Signal-regulated Kinase，MAPKK/ERK)通路，誘導(dǎo)抗菌肽Cathelicidin的表達(dá)。有益菌對腸道黏膜的占位作用也可有效抑制多種致病菌的入侵。

 

 

腸道微生物群對腸道免疫系統(tǒng)的先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)均具有調(diào)節(jié)作用。腸道免疫系統(tǒng)的組成如圖所示，包括腸道相關(guān)淋巴組織(Gut Associated Lymphoid Tissues，GALT)、效應(yīng)性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞、第三類先天淋巴樣細(xì)胞(Group 3 Innate Lymphoid Cell，ILC3)、固有層中的固有淋巴細(xì)胞(ILC)和樹突狀細(xì)胞(DC)等。腸道微生物群對派爾集合淋巴結(jié)(Peyer’s Patches)中多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化具有調(diào)節(jié)作用。研究表明，與無菌小鼠相比，普通SPF(Specific Pathogen Free)小鼠的淋巴組織更加成熟，免疫攻擊性CD4+T細(xì)胞較少，而小腸TH 17細(xì)胞、結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和αβ型T細(xì)胞受體(αβT Cell Receptor，αβTCR)腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(Intraepithelial Lymphocyte，IEL)等免疫耐受性細(xì)胞的數(shù)量較多。腸道微生物群還可促進(jìn)B細(xì)胞向IgA分泌型漿細(xì)胞的分化，刺激潘氏細(xì)胞、γδTCR+IEL和腸上皮細(xì)胞分泌抗菌肽（如RegⅢγ），并誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞(Goblet Cell)釋放黏蛋白。此外，腸道微生物群還可促進(jìn)多種先天性淋巴細(xì)胞(Innate Lymphoid Cell，ILC)亞群的發(fā)育，如刺激ILC3產(chǎn)生IL-22，IL-22可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞中抗菌肽的釋放。綜上所述，菌群—宿主的相互作用可有效促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)對腸腔內(nèi)抗原的免疫反應(yīng)。

 

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的不同成員對調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)的分子機(jī)制不盡相同。例如，細(xì)菌的鞭毛蛋白可結(jié)合TLR5，刺激樹突狀細(xì)胞釋放IL-22，進(jìn)而誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生RegⅢγ；大腸桿菌(Escherichia coli)和沙門菌屬(Salmonella)的鞭毛可促進(jìn)菌體運(yùn)動(dòng)，是誘導(dǎo)宿主免疫反應(yīng)的重要毒力因子；分節(jié)絲狀菌(Segmented Filamentous Bacteria，SFB)可有效誘導(dǎo)小鼠TH17細(xì)胞的激活；在小鼠中定植的梭菌屬(Clostridium)或脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)可誘導(dǎo)結(jié)腸Treg細(xì)胞的分化。此外，有些細(xì)菌的產(chǎn)物，如脆弱擬桿菌衍生的多糖A或短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸和丁酸）等，也可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的分化。短鏈脂肪酸還可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-18，并促進(jìn)耐受性樹突狀細(xì)胞表達(dá)IL-10和視黃酸。從上述研究可發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群對免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)不僅受細(xì)菌本身的影響，還受到微生物群特定代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。

 

 

腸道微生物群在維持胃腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性中發(fā)揮著重要作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞表達(dá)富含脯氨酸的小蛋白 2A(Small Proline-rich Protein 2A，SPRR2A)，小蛋白2A是維持腸上皮絨毛橋粒結(jié)構(gòu)的必需蛋白。腸道微生物細(xì)胞壁的肽聚糖刺激TLR2后，將影響腸上皮細(xì)胞之間的緊密連接。此外，鼠李糖乳桿菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG)產(chǎn)生的兩種可溶性蛋白（p40和p75）可通過上皮生長因子受體(Epithelial Growth Factor Receptor，EGFR)和蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)，有效阻止細(xì)胞因子誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞凋亡。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)也是腸道微生物群調(diào)節(jié)腸道屏障功能的重要途徑，如嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)可抑制宿主的代謝性內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而提升具有腸道屏障功能的內(nèi)源性大麻素水平。

 

血管生成素-3(Angiogenin-3，Ang-3)是微血管系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。腸道微生物群通過調(diào)控Ang-3的轉(zhuǎn)錄以促進(jìn)腸道黏膜結(jié)構(gòu)的發(fā)育。相比之下，無菌小鼠的絨毛毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)密度則顯著降低，因此無菌小鼠對營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收均受到嚴(yán)重影響。與此同時(shí)，無菌小鼠的腸道內(nèi)表面積減少，腸絨毛變薄，細(xì)胞周期增加，腸蠕動(dòng)變慢。許多證據(jù)表明，腸道微生物群可調(diào)節(jié)腸黏液蛋白的分泌，刺激黏液層增厚，以提供足夠的有益菌黏附表位。例如，多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)分泌的信號分子可刺激細(xì)胞表面的糖綴合物上巖藻糖糖基的表達(dá)。

 

 

正常生理狀態(tài)下，腸道黏膜免疫系統(tǒng)及屏障系統(tǒng)可以區(qū)分?jǐn)澄遥S持細(xì)菌與宿主之間微妙的平衡關(guān)系，并實(shí)現(xiàn)腸道微生物群與宿主的共生。然而，當(dāng)微生物群出現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂或宿主發(fā)生免疫系統(tǒng)異常時(shí)，腸道穩(wěn)態(tài)即被打破，并伴隨著各種病理反應(yīng)的發(fā)生。

 

 

腸道微生物群超過宿主10倍數(shù)量的基因庫為多種物質(zhì)代謝提供了充足的代謝酶類，極大地加強(qiáng)了機(jī)體代謝功能。更重要的是，腸道微生物群的多樣性可為復(fù)雜的腸道生態(tài)環(huán)境提供緩沖空間，從而達(dá)到制衡協(xié)調(diào)的目的，以防止某些潛在致病菌的過度繁殖，并將有益菌的豐度和種類維持在合適的范圍。例如，抗生素的過度使用會(huì)導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂。抗生素可有效殺傷人體中的致病菌而不針對宿主細(xì)胞，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展中的重要貢獻(xiàn)之一。但抗生素對細(xì)菌的殺傷作用相對廣泛，針對性差，不僅會(huì)消滅致病細(xì)菌，而且會(huì)傷害人體自身存在的微生物。因此，抗生素的過度或長期使用將導(dǎo)致腸道微生物群的生物群落減少、菌群多樣性降低，使得原本用于阻擋致病菌的“菌群防火墻”變得脆弱。據(jù)報(bào)道，大量服用抗生素可造成腸道微生物群種類、基因組及功能特征發(fā)生明顯改變，這種作用迅速且持久，僅服用一次抗生素就可造成腸道微生物群的持續(xù)紊亂達(dá)兩周以上。

 

研究表明，使用抗生素將對艱難梭菌(Clostridium difficile)的數(shù)量產(chǎn)生直接影響。艱難梭菌是人類腸道的正常微生物群成員，在健康成人的腸道中含量較低。不規(guī)范使用抗生素可引起耐藥艱難梭菌的過度生長，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉和偽膜性腸炎等疾病。病理機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗生素處理后，腸道微生物群的多樣性顯著下降，原本占據(jù)外黏膜表位的有益菌大幅減少，從而使得對抗生素產(chǎn)生耐藥的艱難梭菌直接接觸到外黏膜層，并以外黏膜層中的豐富多糖物質(zhì)為營養(yǎng)底物，大量繁殖。艱難梭菌并不直接入侵宿主，而是通過產(chǎn)生的毒素TcdA(Toxin Clostridiumdifficile A)和TcdB(Toxin Clostridiumdifficile B)，引起明顯的上皮損傷。毒素介導(dǎo)的上皮損傷可引起共生菌的全身性擴(kuò)散，并伴隨致死性敗血癥，該病發(fā)生時(shí)僅抗生素具有明顯改善效果，但抗生素的重復(fù)使用又會(huì)導(dǎo)致腸炎的反復(fù)發(fā)作和久治不愈。此外，被破壞的腸道內(nèi)環(huán)境使得原本被排斥在外的鼠傷寒腸道沙門氏菌(Salmonella enterica serovar Typhimurium)有機(jī)會(huì)進(jìn)入腸道內(nèi)黏膜層，進(jìn)而入侵宿主細(xì)胞誘發(fā)炎癥反應(yīng)，同時(shí)產(chǎn)生唾液酸和琥珀酸，進(jìn)一步促進(jìn)艱難梭菌的增殖。近年來，在臨床治療中基于菌群移植技術(shù)，將健康人體的腸道微生物群移植給艱難梭菌感染患者，可有效幫助患者的腸道微生物群多樣性恢復(fù)到正常水平，治愈率達(dá)90%。

 

腸道微生物群研究領(lǐng)域的奠基人杰弗里·戈登教授認(rèn)為，腸道微生物群的多樣性是腸道微生態(tài)保持健康的關(guān)鍵。如果將機(jī)體的腸道微生態(tài)比作草場，那么正常微生物群就是草場中的牧草，具有豐富的多樣性，各物種欣欣向榮、和諧共生。抗生素的作用相當(dāng)于除草劑，對腸道微生物群進(jìn)行大規(guī)模無差別殺傷。當(dāng)抗生素停用后，原有的劣勢菌群將過度、無序地生長，從而導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。此時(shí)，通過補(bǔ)充益生菌、益生元或改變細(xì)菌的組成等方法，將在一定程度上有效恢復(fù)機(jī)體的腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)。

 

 

致病菌和共生菌處于相互競爭的地位，二者在腸道內(nèi)的定居和繁殖均需要穩(wěn)定的生態(tài)位。正常情況下，共生細(xì)菌將產(chǎn)生細(xì)菌素或蛋白質(zhì)毒素，以特異性抑制相同或相似物種的成員。例如，大腸桿菌(Escherichia coli)產(chǎn)生的細(xì)菌素可直接抑制腸出血型大腸桿菌(Enterohaemorrhagic Escherichia coli，EHEC)的生長。某些共生細(xì)菌還可產(chǎn)生短鏈脂肪酸，降低局部pH值，從而抑制腸道病原體的生長。例如，雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp.)通過酸化其環(huán)境來阻止病原性大腸桿菌的定植，而一個(gè)良好的pH環(huán)境對蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)的生長和腸毒素的分泌至關(guān)重要。正常腸道微生物群可刺激腸道上皮細(xì)胞的細(xì)菌敏感蛋白表達(dá)，促進(jìn)小腸潘氏細(xì)胞分泌抗特定菌群的蛋白肽，激活宿主的抗菌因子RegⅢγ的表達(dá)，使機(jī)體免疫系統(tǒng)處于應(yīng)激狀態(tài)，以抑制EHEC等病原菌的侵染。

 

由于微生物群對病原體定植的抵制，病原體也針對性地進(jìn)化出多種逃逸策略。為應(yīng)對腸道共生菌對營養(yǎng)物質(zhì)的壟斷，一些病原菌使用營養(yǎng)素替代策略。例如，病原體EHEC使用半乳糖、己糖酸酯、甘露糖和核糖作為碳源，而普通大腸桿菌卻不能分解這些碳水化合物。除利用替代碳源產(chǎn)生能量外，EHEC基因組中還具有代謝乙醇胺的eut(Ethanolamine Utilization)操縱子，eut操縱子可利用腸上皮細(xì)胞釋放到腸腔中的乙醇胺等營養(yǎng)物質(zhì)。相比之下，非致病性大腸桿菌成員的基因組不含eut操縱子，故不能使用乙醇胺作為營養(yǎng)物。另外，雖然嚙齒類檸檬酸桿菌(Citrobacter rodentium)具有與普通大腸桿菌相似的碳水化合物代謝特征，但嚙齒類檸檬酸桿菌在嚙齒類動(dòng)物的腸道中處于不同的生態(tài)位，從而避免了與普通物種競爭營養(yǎng)。例如，嚙齒類念珠菌表達(dá)內(nèi)膜素（一種LEE編碼的黏附分子）可使細(xì)菌定位于腸上皮表面，而該區(qū)域通常不存在共生菌群。

 

另有一些病原體可通過高效利用腸道共有資源的方式獲取生長優(yōu)勢。鐵是細(xì)菌生長的重要資源，許多細(xì)菌都產(chǎn)生螯合鐵的小分子（稱為鐵載體），以獲取三價(jià)鐵。宿主細(xì)胞分泌脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(Lipocalin-2，Lcn2)，可阻斷大腸桿菌中基于兒茶酚-3-甲酸的鐵載體腸桿菌素(Enterobactin，Ent)的釋放，從而阻止了普通大腸桿菌對鐵的吸收。然而，某些腸胃病原體如沙門菌屬(Salmonella)、大腸桿菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)等，可表達(dá)Ent變異體，即沙門菌素（改變羥基位置或不依賴兒茶酚酸的鐵載體）。宿主細(xì)胞分泌的Lcn2不能抑制沙門菌素介導(dǎo)的鐵攝取，使得病原體比共生菌更具生長優(yōu)勢。

 

腸道病原體可誘發(fā)宿主的炎癥反應(yīng)，并從腸道炎癥中獲益。大多數(shù)病原微生物均表達(dá)導(dǎo)致腸道炎癥的毒力因子，毒力因子介導(dǎo)的腹瀉將引起炎癥發(fā)生，大大減少腸道共生菌群的數(shù)量，而共生菌群的破壞將進(jìn)一步增加病原體定植和/或增殖的機(jī)會(huì)。腸道共生菌可產(chǎn)生大量的硫化氫(H2S)，為降低H2S對宿主細(xì)胞的毒性作用，腸上皮細(xì)胞可將H2S轉(zhuǎn)化為硫代硫酸鹽。沙門菌屬(Salmonella)感染將誘發(fā)嗜中性粒細(xì)胞的募集，誘發(fā)活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)的生成，導(dǎo)致氧化為四硫代酸鹽。雖然很難被共生菌群吸收，但沙門菌特有的ttrSR操縱子及ttrBCA操縱子可利用，從而在炎性環(huán)境中表現(xiàn)出更大的生長優(yōu)勢。具有類似情況的還包括腸致病型大腸桿菌(Enteropathogenic Escherichia coli，EPEC)、腸出血性大腸桿菌及嚙齒梭菌(Clostridium rodentium)。腸炎發(fā)生時(shí)，腸上皮細(xì)胞、腸固有層中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞高表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(Inducible NO Synthase，iNOS)，從而促進(jìn)硝酸鹽的生成。腸道中絕大部分健康微生物群落中的專性厭氧菌（如Bacteroidetes或Firmicutes）不能使用硝酸鹽作為電子受體。相反，攜帶硝酸鹽還原酶的兼性厭氧菌（如大腸桿菌）可利用產(chǎn)生生長所需的能量，比專性厭氧菌更具生長優(yōu)勢。此外，宿主的炎性環(huán)境可作為觸發(fā)和增強(qiáng)病原體毒力因子表達(dá)的信號，如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)通過其外膜蛋白OprF與IFN-γ結(jié)合，從而表達(dá)群體感應(yīng)依賴性銅綠假單胞菌(PA-Ⅰ)決定簇。

 

食源性病原菌具有極強(qiáng)的殺傷力，經(jīng)常能突破宿主的腸道微生物群防御屏障。當(dāng)病原體隨食物進(jìn)入宿主腸道并定植，或細(xì)菌入侵后產(chǎn)生的毒素被宿主攝入時(shí)，食源性疾病即可發(fā)生。食源性疾病通常分為食源性感染和食源性中毒。食源性感染通常需要潛伏期，因此從食物攝入到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間比食源性中毒的時(shí)間要長得多。目前已確定的食源性疾病有200多種，其中老年人和弱小個(gè)體易受侵犯，而免疫系統(tǒng)功能受損的人及暴露于高劑量生物體的健康人也易感染。導(dǎo)致食源性疾病的致病菌屬于不同極端條件下以各種形狀、類型和特性存在的優(yōu)勢細(xì)菌。某些病原菌能形成孢子，因此具有很高的耐熱性，如肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilus)和蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)。部分病原菌可產(chǎn)生耐熱毒素，如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肉毒梭菌(Clostridium botulinum)。大多數(shù)病原菌具有嗜溫性，最佳生長溫度范圍為20～45℃。但是，少數(shù)食源性病原菌如單核細(xì)胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes)和小腸結(jié)腸炎耶爾森菌(Yersinia enterocolitica)，能夠在低于10℃的條件下生長。

 

 

微生物學(xué)家路易斯·巴斯德和梅契尼可夫等人曾多次強(qiáng)調(diào)腸道微生物群對人體健康的重要意義。腸道與宿主雙方互惠共利，而不是簡單的寄生關(guān)系。有研究者認(rèn)為，在長期的進(jìn)化演變中，腸道微生物群的定植早于多細(xì)胞生命的免疫系統(tǒng)進(jìn)化過程，在沒有形成完整免疫系統(tǒng)的早期，腸道微生物群發(fā)揮了類似于免疫系統(tǒng)的功能。因此，宿主免疫系統(tǒng)完善后仍然將大部分腸道微生物群保留下來，而沒有將其徹底清除。相反，若人為去除腸道微生物群，將導(dǎo)致微量維生素缺乏、生長發(fā)育遲緩和心智成熟不良等多種疾病發(fā)生?，F(xiàn)代社會(huì)生活中，隨著抗生素年產(chǎn)量的不斷提升，抗生素的使用量也不斷加大，抗生素濫用已成為臨床醫(yī)療領(lǐng)域的棘手問題?？股貫E用不僅會(huì)破壞人體的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，降低腸道微生物群的豐富度和多樣性，還可能誘導(dǎo)超級細(xì)菌（抗生素耐藥菌株）的產(chǎn)生。上述問題將進(jìn)一步危害原本就脆弱的腸道微生態(tài)系統(tǒng)。經(jīng)研究證實(shí)，降低腸道微生物群的多樣性可明顯增加肥胖的發(fā)生概率，促使炎性腸病的發(fā)生。

 

機(jī)體腸道組織依靠腸上皮黏膜和腸道細(xì)胞間的緊密連接構(gòu)筑起堅(jiān)固的物理屏障，阻止了絕大部分細(xì)菌的入侵；利用宿主產(chǎn)生的溶菌酶、抗菌肽、免疫分子作為化學(xué)防御手段，對潛在致病菌進(jìn)行有效殺傷；通過腸道天然免疫、獲得性免疫等防御系統(tǒng)，對突破腸黏膜屏障的細(xì)菌進(jìn)行清除。若上述三道防線未能有效控制病原菌的攻擊，則將為疾病的發(fā)生提供可能?，F(xiàn)有研究表明，腸道屏障功能受損及腸道免疫功能異常，可導(dǎo)致糖脂代謝疾病、腸部炎性病變、腫瘤、肝臟疾病和腦部神經(jīng)病變等多種疾病的發(fā)生。

 

 

在腸道微生物群研究成為熱點(diǎn)之前，人們對藥物的藥效作用機(jī)制研究主要集中于疾病部位的細(xì)胞作用靶點(diǎn)，從代謝酶的活性抑制、受體結(jié)合、信號通路等方面開展工作。實(shí)際上，相當(dāng)部分的口服藥物進(jìn)入腸道后均會(huì)改變腸道微生物群的結(jié)構(gòu)，而改變的腸道微生物群又可影響最終的藥效學(xué)活性。我國的傳統(tǒng)中藥表現(xiàn)尤為突出。我國的中藥主要以水煎口服方式給藥，藥物中的酚酸、黃酮、多糖等組分進(jìn)入腸道后多被腸道微生物群代謝或降解，這些組分很難以原型形式吸收入血。因此，腸道微生物群在藥物發(fā)揮治療作用的過程中扮演了重要角色，將成為藥理學(xué)研究中不可忽視的部分。

 

 

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2017年提供的基本藥物目錄，現(xiàn)行藥物種類為433種，其中抗感染類藥物約占1/3，抗菌藥物就高達(dá)60種?？咕幬锏姆每墒鼓c道微生物群的多樣性普遍下降，同時(shí)對殺傷的細(xì)菌種類具有偏向性。例如，林可酰胺類可減少革蘭氏陽性厭氧菌和好氧菌的數(shù)量，但具有抗性基因的革蘭氏陰性菌卻得以生存；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可殺滅放線菌門(Actinobacteria)、厚壁菌門(Firmicutes)細(xì)菌，而擬桿菌門(Bacteroidetes)細(xì)菌卻能逆向生長，超過其他細(xì)菌水平，從而成為優(yōu)勢菌群。抗生素對腸道細(xì)菌的選擇性殺傷將導(dǎo)致菌群結(jié)構(gòu)的顯著改變，使得原本處于生長弱勢的細(xì)菌獲得局部優(yōu)勢，甚至產(chǎn)生耐藥性，一旦表現(xiàn)出致病性后，這些細(xì)菌將導(dǎo)致災(zāi)難性后果，典型案例如炎性腸病、艱難梭菌復(fù)發(fā)感染等。有趣的是，某些抗生素的使用并不改變腸道微生物群多樣性，而是促進(jìn)了有益菌的生長，即所謂的“優(yōu)生”效應(yīng)。呋喃妥因是一種廣譜抗生素，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均具有抑制作用；但尿路感染患者給予呋喃妥因時(shí)，腸道微生物群中的放線菌門(Actinobacteria)和雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)的豐度會(huì)短暫增加，對類桿菌屬(Feacalibacterium)的生長也有明顯的促進(jìn)作用。在生命早期，使用萬古霉素可使小鼠腸道黏膜的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)的水平增加，有助于預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生。

 

某些藥物對腸道微生物群相對溫和，可促進(jìn)特定細(xì)菌的增殖，從而改變腸道微生物群的總體結(jié)構(gòu)。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，其對糖尿病的改善作用不僅體現(xiàn)在促進(jìn)胰島素敏感性、抑制糖異生過程、抗氧化應(yīng)激等方面，還可特異性促進(jìn)嗜黏蛋白阿克曼菌的生長，改善腸道黏膜屏障，減少機(jī)體的系統(tǒng)炎癥，最終逆轉(zhuǎn)脂肪和肝臟的糖脂代謝紊亂。阿卡波糖是葡萄糖苷酶抑制劑，對腸道微生物群亦具有調(diào)節(jié)作用。臨床研究表明阿卡波糖可促進(jìn)乳桿菌屬(Lactobacillus)和雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)等有益菌的豐度，增強(qiáng)膽汁酸次級代謝相關(guān)基因7β-hsdh（編碼羥基甾體脫氫酶）和baiG（編碼BA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的表達(dá)，進(jìn)而通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝間接遏制2型糖尿病的進(jìn)程。本研究團(tuán)隊(duì)也證明，1-脫氧野尻霉素(1-DNJ)可促進(jìn)高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的嗜黏蛋白阿克曼菌生長，改善高血脂癥狀，抑制小鼠的非酒精性脂肪肝炎癥。多酚類化合物具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂等藥效活性，對多種疾病均有明顯的防治效果，但令人意外的是，多酚類成分很難直接進(jìn)入血液，其藥理作用主要來自對腸道微生物群的調(diào)節(jié)效果。

 

 

作為人體的最大的“代謝器官”，腸道微生物群可對進(jìn)入腸道的藥物進(jìn)行代謝，包括乙酰化/脫?；?、脫羧基、去羥基化、去甲基化、去鹵化等還原代謝或氧化代謝反應(yīng)，以改變藥物的藥效及毒性。肝臟和腸道微生物群的代謝功能存在較大差異，腸道微生物群通過還原反應(yīng)和水解反應(yīng)代謝經(jīng)口攝取的外源分子，主要生成疏水性產(chǎn)物，而肝臟則主要通過氧化作用將吸收的化合物代謝成親水性產(chǎn)物。例如，腸道微生物群參與中藥組分代謝，對中藥原始成分進(jìn)行氧化、還原、異構(gòu)化、重排、分子內(nèi)環(huán)化、酯水解、酯化和縮合等多種反應(yīng)，生成一系列次級代謝產(chǎn)物增加入血概率，最終中藥組分可發(fā)生活性升高或降低、毒性湮滅或增強(qiáng)等多種藥理毒理改變。研究表明，人參皂苷極難吸收，但經(jīng)口普雷沃菌(Prevotella oris)轉(zhuǎn)化為化合物K(Compound K)后，可被大部分吸收。在腸道吸收較少的小檗堿，可被腸道微生物產(chǎn)生的硝基還原酶轉(zhuǎn)化成可吸收卻無活性的二氫小檗堿；二氫小檗堿經(jīng)過腸道組織時(shí)，又被氧化成小檗堿進(jìn)入血液發(fā)揮活性。大豆苷元可被腸道微生物群還原或氫化，生成二氫黃豆苷元、四氫萘黃豆苷元和雌馬酚；其中雌馬酚對雌性激素受體α和雌性激素受體β的親和力比大豆苷元更高，可產(chǎn)生更好的抗氧化效果。類黃酮通常以糖基化和/或甲基化形式存在于自然界中，其在腸道只有被微生物群去糖基化后才可吸收入血，以發(fā)揮活性。擬桿菌屬JY-6(Bacteroides JY-6)、真桿菌屬 YK-4(Eubacterium YK-4)、鏈球菌屬 S-2(Streptococcus S-2)和雙歧桿菌屬 B-9(Bifidobacterium B-9)含有豐富的糖苷酶基因，這些細(xì)菌表達(dá)產(chǎn)生的α-鼠李糖苷酶、β-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖酸糖苷酶等可有效降解各種類黃酮的糖苷，使黃酮的生物活性充分釋放出來。同樣，黃芩苷只有被腸道細(xì)菌通過水解反應(yīng)去除其苷元后，才可從腸道吸收，并在體循環(huán)中重新結(jié)合生成黃芩苷?；颊呖诜尤示蟀l(fā)生中毒的研究顯示，苦杏仁苷可被腸道微生物群的葡糖苷水解，產(chǎn)生氰化氫，導(dǎo)致中毒事件發(fā)生。

 

北京百歐博偉生物技術(shù)有限公司的微生物菌種查詢網(wǎng)提供微生物菌種保藏、測序、購買等服務(wù),是中國微生物菌種保藏中心的服務(wù)平臺，并且是集微生物菌種、菌種,ATCC菌種、細(xì)胞、培養(yǎng)基為一體的大型微生物查詢類網(wǎng)站，自設(shè)設(shè)備及技術(shù)的微生物菌種保藏中心！歡迎廣大客戶來詢！