研究發(fā)現(xiàn)：腸道菌群干預(yù)可重塑自閉癥的腸腦交互！
小楊 / 2025-02-10 09:06:35
百歐博偉生物：自閉癥譜系障礙（ASD）是以社交缺陷和刻板行為為核心的神經(jīng)發(fā)育疾病，其致病機(jī)制是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。值得注意的是，相當(dāng)比例的自閉癥譜系障礙患者常伴隨胃腸道功能紊亂。這引發(fā)了學(xué)界對(duì)腸道微生物如何通過(guò)生物分子信號(hào)遠(yuǎn)程影響大腦功能的“腸腦軸”調(diào)控機(jī)制的深度探索。近年來(lái)，有研究證實(shí)腸道菌群失調(diào)與神經(jīng)行為異常存在關(guān)聯(lián)，但二者之間的細(xì)胞分子對(duì)話機(jī)制尤其是發(fā)育過(guò)程中不同細(xì)胞類型的動(dòng)態(tài)響應(yīng)規(guī)律尚不清楚。
2月5日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所趙方慶團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞-基因組學(xué)》（Cell Genomics）上發(fā)表了題為Single-cell delineation of the microbiota-gut-brain axis: probiotic intervention in Chd8?haploinsufficient mice的研究論文。該研究在單細(xì)胞分辨率下揭示了自閉癥譜系障礙高風(fēng)險(xiǎn)基因Chd8缺陷對(duì)大腦與腸道多個(gè)發(fā)育階段的影響，并通過(guò)益生菌干預(yù)逆轉(zhuǎn)了模型小鼠的社交行為缺陷。這為解析自閉癥譜系障礙發(fā)病機(jī)制與腸腦互作提供了全新視角，并為通過(guò)靶向腸道微生物改善神經(jīng)行為障礙的臨床干預(yù)提供了新思路。
該團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)Chd8+/-小鼠和野生型小鼠從胚胎期到成年期的大腦和腸道組織進(jìn)行跨發(fā)育階段的動(dòng)態(tài)解析，構(gòu)建了超過(guò)46萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的精細(xì)圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，Chd8單倍體不足導(dǎo)致胚胎期放射狀膠質(zhì)前體細(xì)胞和興奮性神經(jīng)元前體分化滯后，且成年期大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活，引發(fā)神經(jīng)炎癥和凋亡通路上調(diào)；Chd8缺陷小鼠腸道中T、B淋巴細(xì)胞分化紊亂，免疫球蛋白IgA水平降低，同時(shí)腸道上皮細(xì)胞過(guò)度增殖，微絨毛長(zhǎng)度增加約27%，提示腸道屏障功能異常；大腦與腸道共享的差異基因在發(fā)育中呈現(xiàn)“此消彼長(zhǎng)”的逆向調(diào)控模式，凸顯腸腦互作的復(fù)雜性。
為明確腸道特異性機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了腸道上皮細(xì)胞Chd8條件性敲除（Chd8ΔIEC）小鼠。結(jié)果顯示，這些小鼠雖然保有基礎(chǔ)社交能力，但喪失了對(duì)新社交對(duì)象的探索興趣，且大腦皮層中谷氨酸/GABA平衡失調(diào)，這與經(jīng)典自閉癥譜系障礙模型高度一致。腸道上皮細(xì)胞的Chd8缺陷未顯著改變?nèi)砻庖呒?xì)胞比例，卻導(dǎo)致腸道結(jié)構(gòu)異常，表明腸道局部微環(huán)境變化可能通過(guò)腸腦軸遠(yuǎn)程調(diào)控神經(jīng)功能。
該研究基于腸道微生物在自閉癥譜系障礙中的潛在作用，篩選出源自Chd8缺陷小鼠腸道的鼠李糖乳桿菌進(jìn)行干預(yù)。研究顯示，一個(gè)月的益生菌治療后，Chd8ΔIEC小鼠的社交新奇性缺陷得到顯著改善，并伴隨Drd2陽(yáng)性神經(jīng)元比例升高、突觸可塑性相關(guān)通路恢復(fù)。進(jìn)一步，單細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，益生菌或通過(guò)調(diào)節(jié)腸道炎癥、代謝物分泌或迷走神經(jīng)信號(hào)來(lái)重塑大腦神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的互作網(wǎng)絡(luò)。
上述研究在單細(xì)胞水平上揭示了Chd8基因缺失如何影響大腦和腸道的細(xì)胞發(fā)育，發(fā)現(xiàn)了非神經(jīng)元細(xì)胞如腸道上皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞在自閉癥譜系障礙中的核心作用，突破了此前僅關(guān)注神經(jīng)元的局限。同時(shí)，該研究揭示了特定益生菌可精準(zhǔn)改善自閉癥譜系障礙相關(guān)社交缺陷。這一成果加深了科學(xué)家對(duì)自閉癥譜系障礙發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知，為未來(lái)神經(jīng)精神類疾病治療帶來(lái)了新啟示。
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