清除衰老細胞時，如何確保CAR-T療法不會誤傷正常細胞？
小楊 / 2025-03-05 09:29:58
清除衰老細胞時，CAR-T療法避免誤傷正常細胞的關鍵策略如下：
1、靶點特異性篩選
uPAR靶向：2020年Nature研究證實，尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）在衰老細胞表面高表達，而在正常組織中表達極低（如中樞神經(jīng)、心臟僅低水平存在）。冷泉港實驗室的CAR-T細胞通過精準識別uPAR，在老年小鼠中改善代謝功能且未損傷正常組織。
NKG2DLs靶向：川大團隊發(fā)現(xiàn)NKG2D配體在自然衰老細胞中特異性上調(diào)，CAR-T細胞結(jié)合該靶點后，在獼猴實驗中清除皮下脂肪、骨骼肌等組織衰老細胞，未引發(fā)血液異?；蝮w溫波動。
2、細胞工程優(yōu)化
跨物種適配設計：針對不同物種（小鼠、獼猴）設計對應CAR結(jié)構(gòu)（如mNKG2D-CAR與hNKG2D-CAR），確?？乖Y(jié)合特異性。例如獼猴模型中使用自體T細胞改造，減少免疫排斥。
可控活性調(diào)節(jié)：CAR-T細胞輸注后擴增峰值與衰老細胞清除同步，IL-6和IFN-γ等炎癥因子在28天內(nèi)恢復基線，避免持續(xù)激活導致正常細胞損傷。
3、驗證與安全性測試
多組織驗證：通過SA-β-Gal染色、P16INK4a mRNA檢測等，確認CAR-T僅清除肝臟、肺部等存在衰老標志物的組織，正常區(qū)域無異常細胞減少。
長期監(jiān)測：單次注射CAR-T細胞后跟蹤6個月，老年小鼠代謝指標持續(xù)改善，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損傷或血細胞減少。
4、劑量與給藥策略
低劑量長效性：1×10?個CAR-T細胞即可在體內(nèi)持續(xù)擴增并維持15周，通過間歇性作用減少對正常微環(huán)境的干擾。
預防性單次給藥：年輕小鼠接受一劑uPAR-CAR-T后，終身抑制高脂飲食誘導的肥胖，無需重復用藥降低累積毒性風險。
5、潛在風險與應對
抗原異質(zhì)性：部分正常細胞可能低表達靶點（如活化T細胞短暫表達NKG2DLs），需結(jié)合多靶點設計或調(diào)控CAR親和力。
個體差異：老年個體可能存在慢性炎癥，需在臨床試驗中分級評估免疫狀態(tài)（參考非人靈長類實驗中的暫時體重下降案例）。
綜上，CAR-T療法通過精準靶點選擇、工程化設計及嚴格驗證，在動物模型中已證明對正常細胞影響極小，但人類應用仍需進一步臨床研究確認安全性邊界。
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