用單細胞外顯子組測序研究腎細胞癌
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 來源：生物通 / 2016-12-22 07:57:56
腎細胞癌（RCC）占成人惡性腫瘤的3%，和腎腫瘤的90%～95%。轉(zhuǎn)移性疾病通常會對放療和化療產(chǎn)生耐藥性。免疫治療表現(xiàn)出15%至20%的有限反應(yīng)率。腫瘤干細胞（CSCs）是腎癌發(fā)生、發(fā)展以及耐藥性的關(guān)鍵參與因子。以前的研究已經(jīng)表明，RCC是一種遺傳學(xué)明顯不同的成人癌癥，具有相對較低的突變率。測序分析表明，一些常見的體細胞突變在RCC患者之間是共有的。最近，單細胞外顯子組測序已被用于評估許多類型腫瘤中的體細胞突變。然而，尚未系統(tǒng)地將該技術(shù)用于識別RCC的CSCs中的關(guān)鍵基因。
最近，來自西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中科院生物物理研究所、北京Jianlan醫(yī)學(xué)研究所、深圳羅湖醫(yī)院、中科院微生物研究所和諾禾致源生物信息科技有限公司的研究人員，利用單細胞外顯子組測序，將KCP、LOC440040和LOC440563突變確定為腎細胞癌干細胞中的驅(qū)動因子。
在這項研究中，研究人員利用單細胞外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)CD133+RCC細胞有CSC特性，并可能來源于癌細胞，而不是正常腎細胞。KCP、LOC440040和LOC440563突變是新的腎腫瘤干細胞驅(qū)動基因。LOC440563編碼一個RNA結(jié)合蛋白，其屬于不均一核糖核蛋白（hnRNPs）。它影響前mRNA的加工、代謝和運輸。LOC440563在結(jié)腸癌中是顯著突變的；然而，這些基因突變不同于我們在RCC腫瘤干細胞中所確定的。考慮到hnRNP家族對DNA損傷修復(fù)的貢獻，很可能LOC440563突變通過損害DNA修復(fù)過程而驅(qū)動CSC的多能性。
LOC440040是一個GRM5（谷氨酸受體、代謝型5）假基因。GRM5屬于mGluR家族，失調(diào)的谷氨酸信號參與了許多類型的癌癥，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤。然而，LOC440040和癌癥之間的關(guān)系目前還不清楚。確定突變體LOC440040是否影響RCCCSC群的谷氨酸能信號，將是十分必要的。
KCP編碼一個分泌蛋白，它在TGF-β途徑的調(diào)控作用中發(fā)揮復(fù)雜的作用。異常的KCP水平可能導(dǎo)致無數(shù)的腎臟病理與癌癥。這項工作中所確定的KCP突變是否通過影響TGF-β信號而促進腫瘤干細胞的自我更新？十分有必要弄清這些問題。最后，這項研究表明，KCP、LOC440040、LOC440563突變——目前存在于至少20%的參與調(diào)查的患者中，構(gòu)成了強大而危險的驅(qū)動因子，促進腎細胞癌癌細胞重編程為CSCs。因此，它們可以作為RCC重要的預(yù)后因素和治療靶點。
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