腸道是人體最大的消化和排毒器官，其回旋盤轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)被形象地稱為人體第二大腦。腸道中寄生著數(shù)以計(jì)億的細(xì)菌，它們是人體內(nèi)最重要的一種外環(huán)境，各種微生物按一定比例組合，相互制約，相互依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。然而腸道菌群并不都是人類的朋友，按特性來講，它們可分為3大類，即好菌、壞菌和中性菌。當(dāng)人體腸道中好菌比例下降而壞菌數(shù)量上升時(shí)，人體免疫力下降，極易導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。
研究表明，腸道菌群紊亂與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如消化系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病以及一些感染性疾病?；诖耍【庒槍?duì)腸道微生物組最新研究進(jìn)展，進(jìn)行一番梳理，以饗讀者。
1.Cell：腸道細(xì)菌有望延緩衰老，提高動(dòng)物壽命
利用源自腸道細(xì)菌的補(bǔ)充物延緩衰老過程可能有朝一日是可行的。來自美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院和德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心的研究人員在秀麗隱桿線蟲中鑒定出延長(zhǎng)壽命、也延緩腫瘤進(jìn)展和 β-淀粉樣蛋白堆積的細(xì)菌基因和化合物。β-淀粉樣蛋白是一種與阿爾茨海默病相關(guān)聯(lián)的化合物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年6月15日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”。
為了探究單個(gè)細(xì)菌基因?qū)π沱愲[桿線蟲壽命的影響，Wang與貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)副教授Christophe Herman博士和專門開展細(xì)菌遺傳學(xué)研究的其他同事們合作開展研究。他們采用了一 種完整的大腸桿菌基因缺失文庫(kù)；一組大腸桿菌集合，每種大腸桿菌缺失將近4000個(gè)基因中的一個(gè)。Wang說，“我們給秀麗隱桿線蟲喂食每種突變細(xì)菌，然后研究這些線蟲的壽命。在我們測(cè) 試的將近4000個(gè)細(xì)菌基因中，29個(gè)基因當(dāng)缺失時(shí)會(huì)增加這些線蟲的壽命。12種突變細(xì)菌也會(huì)阻止這些線蟲發(fā)生腫瘤生長(zhǎng)和β-淀粉樣蛋白堆積?！?br />
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明一些突變細(xì)菌通過作用于這些線蟲中的一些已知與衰老相關(guān)的過程增加壽命。其他的突變細(xì)菌通過過量產(chǎn)生莢膜異多糖酸（colanic acid）增加這些線蟲的壽命。當(dāng)這些研 究人員給秀麗隱桿線蟲提供純化的莢膜異多糖酸時(shí)，這些線蟲也活得更長(zhǎng)。莢膜異多糖酸也在實(shí)驗(yàn)室果蠅和在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表現(xiàn)出類似的影響。
2.Nat Med：上海交大瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授證實(shí)，通過腸道微生物群可干預(yù)肥胖
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授團(tuán)隊(duì)以中國(guó)漢族青少年為研究對(duì)象，首次揭示中國(guó)肥胖人群的腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)一個(gè)能抑制肥胖的腸道微生物-多形擬桿菌 （Bacteroides thetaiotaomicron），并闡述了其對(duì)代謝物氨基酸水平的影響，該研究成果以“Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention”（肥胖及減肥干預(yù)后腸道菌群和血清代謝物改變）為題于2017年6月19日在線發(fā)表在Nature Medicine上。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院劉瑞欣博士、洪潔教授、顧燕云博 士、華大基因徐曉強(qiáng)、馮強(qiáng)博士、張東亞為論文的共同第一作者，瑞金醫(yī)院的王衛(wèi)慶教授、寧光院士和華大基因的Karsten Kristiansen教授為該研究的通訊作者。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授團(tuán)隊(duì)聚焦青少年肥胖人群的腸道菌群研究，建立較大規(guī)模、高質(zhì)量青少年肥胖-正常體重人群隊(duì)列（GOCY研究），與華大基因合作開展腸道菌群宏 基因組測(cè)序并進(jìn)行深度解析，首次揭示中國(guó)青少年肥胖的腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)一系列豐度顯著異于正常人群的腸道共生菌，其中多形擬桿菌豐度在肥胖人群明顯下降，進(jìn)一步通過代謝組學(xué)分 析血清代謝物水平，發(fā)現(xiàn)肥胖人群中谷氨酸的含量顯著高于正常體重人群，并且其含量與多形擬桿菌數(shù)量呈反比。進(jìn)一步通過小鼠灌胃實(shí)驗(yàn)研究證明多形擬桿菌能夠降低降低小鼠血清谷氨酸 濃度，增加脂肪細(xì)胞的脂肪分解和脂肪酸氧化過程，從而降低脂肪堆積，延緩體重增長(zhǎng)速度、降低肥胖度。為了進(jìn)一步證明多形擬桿菌在減肥獲益中的作用，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了接受減重 手術(shù)（袖狀胃切除術(shù)）的肥胖患者手術(shù)前后的腸道菌群改變，發(fā)現(xiàn)肥胖患者腸道內(nèi)下降的多形擬桿菌在減重手術(shù)3月后即明顯升高，恢復(fù)至正常體重人群水平，同時(shí)，術(shù)后血清谷氨酸水平亦明 顯下降至接近正常體重人群水平。這些研究結(jié)果提示，多形擬桿菌水平的恢復(fù)可能有助于肥胖患者的減重過程。
這項(xiàng)研究結(jié)合隊(duì)列人群、動(dòng)物及臨床干預(yù)等多層次證據(jù)，證明多形擬桿菌有望成為新的益生菌研發(fā)靶點(diǎn)，用于減肥藥物或食品研發(fā)；該工作為未來針對(duì)中國(guó)人減肥藥物的研究提供了全新的方 向和候選菌株。
3.Science：腸道微生物決定著食物對(duì)腸道的影響
日前，哈佛大學(xué)的研究人員報(bào)道，除了腸道微生物本身，它們的基因同時(shí)還會(huì)編碼各種酶，這些酶的存在擴(kuò)大了腸道微生物可消化物質(zhì)的“名單”。例如現(xiàn)在研究較多的碳水化合物活性酶， 包括糖苷水解酶和碳水化合物酯酶等等，可以幫助我們消化復(fù)雜的糖類，讓我們的身體不再需要額外進(jìn)化出能夠降解飲食中各種多糖所需的復(fù)雜酶系統(tǒng)。
我們每天吃的食物都需要腸道微生物來處理，從中“提取”營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量。每個(gè)人對(duì)食物中成分的轉(zhuǎn)化和吸收有很大的“個(gè)體差異”，這大致是由于腸道微生物及相關(guān)酶的不同。
有些人的腸道中有一種產(chǎn)糞甾醇真細(xì)菌（Eubacterium coprostanoligenes），它能將膽固醇分解為不能被吸收的糞甾醇，隨著糞便排出體外，糞甾醇的比例能達(dá)到50%。這就意味著，腸道內(nèi) 有產(chǎn)糞甾醇真細(xì)菌的人吃下高膽固醇食物后吸收的部分比其他人要少一半。
除此之外，我們熟知的烤肉致癌也和腸道微生物脫不了干系。在烤制過程中，會(huì)產(chǎn)生一類統(tǒng)稱為雜環(huán)胺的致突變（致癌）物質(zhì)，它能夠誘導(dǎo)基因突變、DNA斷裂或染色體畸變等。而有研究發(fā)現(xiàn) ，我們腸道中大腸桿菌攜帶的uidA基因可以編碼β-葡萄糖醛酸糖苷酶，這個(gè)酶的存在會(huì)使雜環(huán)胺的毒性提高3倍！而uidA突變后的大腸桿菌則無法產(chǎn)生這種酶，降低了雜環(huán)胺致癌的可能性。
4.Science：重大發(fā)現(xiàn)！在腸道上皮內(nèi)，羅伊氏乳桿菌誘導(dǎo)促進(jìn)耐受性的T細(xì)胞產(chǎn)生
免疫細(xì)胞在腸道中巡邏，確保隱藏在我們吃的食物中的有害細(xì)菌不會(huì)入侵人體。能夠觸發(fā)炎癥的免疫細(xì)胞與促進(jìn)免疫耐受性的免疫細(xì)胞處于平衡，從而在不會(huì)讓敏感組織遭受損傷的情形下保 護(hù)人體。當(dāng)這種平衡過于偏向炎癥時(shí)，炎癥性腸病就會(huì)產(chǎn)生。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院和普林斯頓大學(xué)的研究人員在腸道中攜帶一種特定細(xì)菌的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一類促進(jìn)耐受性的免疫細(xì)胞。再者，這種細(xì)菌需要色氨酸來觸發(fā) 這些免疫細(xì)胞的出現(xiàn)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月3日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+CD8αα+ T cells”。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠從一出生就在無菌環(huán)境下生活時(shí)，因缺乏腸道微生物組，它們不會(huì)產(chǎn)生這類促進(jìn)耐受性的免疫細(xì)胞。當(dāng)將羅伊氏乳桿菌引入到這些無菌小鼠的體內(nèi)時(shí)，這些免疫細(xì)胞 就產(chǎn)生了。
為了理解羅伊氏乳桿菌如何影響免疫系統(tǒng)，這些研究人員在液體中培養(yǎng)羅伊氏乳桿菌，隨后將少量的這種含不含細(xì)菌的液體轉(zhuǎn)移到從小鼠體內(nèi)分離出的未成熟的免疫細(xì)胞，即CD4+ T細(xì)胞。這 些未成熟的免疫細(xì)胞通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子ThPOK變成促進(jìn)耐受性的免疫細(xì)胞，即CD4+CD8αα+雙陽性上皮內(nèi)T細(xì)胞（CD4+CD8αα+ double-positive intraepithelial T lymphocytes, 簡(jiǎn)稱DP IEL），并且這些DP IEL細(xì)胞具有調(diào)節(jié)功能。當(dāng)從這種液體中純化出活性組分時(shí)，他們證實(shí)它是色氨酸代謝的一種副產(chǎn)物，即3-吲哚乙酸。
當(dāng)這些研究人員將小鼠食物中的色氨酸數(shù)量增加一倍時(shí)，DP IEL細(xì)胞的數(shù)量增加大約50%。當(dāng)色氨酸水平下降一半時(shí)，DP IEL細(xì)胞的數(shù)量也下降一半。
5.Science：揭示膳食纖維如何有助腸道保持健康
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌消化膳食纖維產(chǎn)生的副產(chǎn)物如何作為合適的燃料協(xié)助腸道細(xì)胞維持腸道健康。
這項(xiàng)研究是比較重要的，這是因?yàn)樗b定出一種讓腸道菌群再次恢復(fù)平衡的潛在治療靶標(biāo)，同時(shí)讓人們更進(jìn)一步了解腸道菌群和膳食纖維之間的復(fù)雜相互作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月 11日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion”。在發(fā)表在同期Science期刊上的一篇標(biāo)題為“Gut cell metabolism shapes the microbiome”的觀點(diǎn)類型（Perspectives）論文將腸道細(xì)菌描述為體內(nèi)抵抗?jié)撛趥魅疽蜃樱ㄈ缟抽T氏菌）的防御系統(tǒng)中的“搭檔”。
腸道細(xì)菌代謝可消化的膳食纖維，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，這就指示大腸道內(nèi)壁上的細(xì)胞最大化消耗氧氣，因而限制擴(kuò)散到腸腔（腸道內(nèi)與被消化的食物直接接觸的開放空間）中的氧氣數(shù)量。
論文第一作者、加州大學(xué)戴維斯分校醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)微生物與免疫學(xué)助理教授Mariana X. Byndloss說，“令人關(guān)注的是，能夠降解膳食纖維的有益腸道細(xì)菌不能在富含氧氣中的環(huán)境中存活下來， 這意味著我們的腸道菌群和腸道細(xì)胞一道形成一種維持腸道健康的良性循環(huán)?！?nbsp;
這項(xiàng)新的研究鑒定出宿主受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg）是負(fù)責(zé)維持這種保護(hù)循環(huán)的調(diào)節(jié)物。
6.Cell Metab：間歇性斷食的健康根源---改變腸道菌群，轉(zhuǎn)化脂肪組織
間歇性斷食的最新發(fā)現(xiàn)｜間歇性斷食（每隔一天斷食一次）是體重控制和改善健康的有效而自然的方法，然而，其中的機(jī)制尚不清楚。生物鐘的改變？白色脂肪“棕色化”？這些機(jī)制似乎都 有可能。2017年9月，來自于中美的研究人員在知名期刊《Cell Metabolism》上發(fā)文，揭露了一種潛在的作用機(jī)制：間歇性斷食通過改變腸道菌群的組成，進(jìn)而促進(jìn)白色脂肪的“米色化”， 達(dá)到減肥、降脂和護(hù)肝的效果！
主要發(fā)現(xiàn)概括如下：
（1）間歇性斷食可以選擇性地刺激白色脂肪組織內(nèi)的米色脂肪發(fā)育，并顯著改善肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝；（2）間歇性斷食誘發(fā)腸道菌群的組成發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致 兩類發(fā)酵產(chǎn)物—乙酸鹽和乳酸鹽的升高，并且在米色細(xì)胞中選擇性上調(diào)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）的表達(dá)。MCT1是脂肪細(xì)胞中乙酸鹽和乳酸鹽運(yùn)輸?shù)尿?qū)動(dòng)者 ，“米色化”過程中，其水平會(huì)增加；
（3）將腸道菌群通過抗生素處理移除后，小鼠對(duì)間歇性斷食誘導(dǎo)的“米色化”產(chǎn)生了抗性，而重新將腸道提取的微生物移植到抗生素處理的小鼠后，“ 米色化”重新被激活，代謝的穩(wěn)態(tài)重新恢復(fù)。
7.Nature：腸道菌群分泌藥物分子可調(diào)節(jié)腸道與免疫系統(tǒng)健康
根據(jù)最近發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇文章，作者通過阻斷生孢梭菌降解色氨酸的功能，發(fā)現(xiàn)小鼠血液中一種特定的分子的水平受到了影響。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)小鼠的免疫系統(tǒng)以及腸道的 穩(wěn)態(tài)發(fā)生了顯著變化。
作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)包梭菌能夠降解色氨酸產(chǎn)生IPA。他們總共鑒定出了12種出現(xiàn)在這一過程中的分子，其中9中在血液中有積累，而其中僅僅有三種是由細(xì)菌分泌的。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)包梭菌進(jìn) 行色氨酸代謝活動(dòng)的必須基因，fldC。
之后，作者給無菌小鼠接種野生型或IPA缺陷突變體的產(chǎn)胞梭菌。結(jié)果顯示，野生型細(xì)菌定植能夠?qū)е滦∈笱褐蠭PA的濃度上升到80uM，而突變體細(xì)菌定植則檢測(cè)不到任何細(xì)菌。最后，作者 發(fā)現(xiàn)IPA濃度的下降會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞數(shù)量的上升，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、記憶T細(xì)胞等等。此外作者發(fā)現(xiàn)突變體細(xì)菌定植會(huì)導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生腸道炎癥反應(yīng)。
8.Cell子刊：二甲雙胍改變腸道菌群并調(diào)節(jié)葡萄糖感知通路
在一項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可調(diào)節(jié)小腸上部的鈉與葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（SGLT1）。
在小鼠中，他們發(fā)現(xiàn)小腸上部葡萄糖感知觸發(fā)SGLT1依賴信號(hào)通路，降低葡萄糖產(chǎn)量；高脂飲食（HFD）降低小腸上部的葡萄糖感知和SGLT1表達(dá)。
二甲雙胍治療恢復(fù)小腸上部SGLT1表達(dá)和葡萄糖感知，并部分通過增加乳桿菌屬的豐度以改變小腸上部菌群。
將小腸上部菌群從二甲雙胍處理的HFD大鼠移植到未處理的HFD大鼠的小腸上部，乳桿菌屬豐度增加，SGLT1表達(dá)上調(diào)，同時(shí)葡萄糖感知增加。
9.Science：震驚！腸道細(xì)菌影響免疫療法抵抗上皮性腫瘤的效果
在一項(xiàng)新的研究中，來自法國(guó)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分析了249名接受了抗PD-1免疫治療的肺癌、腎癌等多種上皮性腫瘤的患者，其中有69名患者在免疫治療開始之前或剛開始時(shí)，接受了抗生素治療 。他們發(fā)現(xiàn)這些接受抗生素治療的患者對(duì)這種免疫治療藥物產(chǎn)生原發(fā)耐藥性，很快就出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，而且具有更短的存活期。這就說明抗生素治療極大地影響免疫治療的效果：抗生素抑制這種免疫治療藥物給晚期癌癥患者帶來的臨床益處，而且這種原發(fā)性耐藥是由于異常的腸道微生物組組成導(dǎo)致的。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月2日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。
為了尋找其中的因果機(jī)制，這些研究人員對(duì)這種免疫療法作出反應(yīng)的癌癥患者和未作出反應(yīng)的癌癥患者的腸道微生物組進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)一種被稱作Akkermansia muciniphila的有益細(xì)菌的 相對(duì)豐度與癌癥患者對(duì)這種免疫療法作出的臨床反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。在此之前，人們已發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌具有預(yù)防肥胖和糖尿病的作用。在這項(xiàng)新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)它能夠增強(qiáng)這種免疫療法的效果。
隨后，這些研究人員將來自對(duì)這種免疫療法作出反應(yīng)的癌癥患者和未作出反應(yīng)的癌癥患者的糞便微生物組移植到無菌的或者接受抗生素治療的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)那些接受來自對(duì)這種免疫療法作 出反應(yīng)的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠對(duì)這種免疫療法作出的反應(yīng)得到更好的改善。此外，那些接受未作出反應(yīng)的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠口服這種有益細(xì)菌補(bǔ)充劑后也能 夠通過將CCR9+CXCR3+CD4+ T細(xì)胞招募到腫瘤床中，以一種依賴于IL-12的方式恢復(fù)對(duì)這種免疫療法作出的反應(yīng)。這些結(jié)果再次表明腸道微生物組調(diào)節(jié)著癌癥免疫療法的效果。
10.Science：震驚！腸道細(xì)菌調(diào)節(jié)黑色素瘤對(duì)免疫療法作出的反應(yīng)
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員報(bào)道生活在人腸道中的細(xì)菌能夠如何影響癌癥對(duì)免疫療法作出的反應(yīng)，這為改進(jìn)治療的研究開辟新的途徑。相關(guān)研究結(jié)果 于2017年11月2日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通過分析轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的 糞便樣品來評(píng)估這些患者的腸道微生物組，這些研究人員發(fā)現(xiàn)如果這些患者含有更加多樣化的腸道細(xì)菌群體或者大量的某些細(xì)菌，那么他們接受抗PD1免疫檢查點(diǎn)阻斷治療后能夠在更長(zhǎng)的時(shí)間 內(nèi)控制他們的疾病。
免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物會(huì)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞，從而讓大約25%的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者受益，但是這些免疫治療反應(yīng)并不總是持久的。為了評(píng)估腸道微生物組的影響，Wargo和 同事們分析了接受抗PD1免疫治療的患者的糞便樣品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是來自臉頰內(nèi)的組織樣品，而抗PD1免疫治療阻斷T細(xì)胞表面上的對(duì)免疫系統(tǒng)起著抑制作用的PD1 蛋白。他們開展16S rRNA測(cè)序和全基因組測(cè)序來確定口腔拭子和糞便微生物組的多樣性、組成和功能潛力。
結(jié)果表明對(duì)抗PD1免疫治療作出反應(yīng)的患者（腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤中和更高水平的殺死異常細(xì)胞的循環(huán)T細(xì)胞。那些具有更高擬 桿菌水平的患者具有更高水平的循環(huán)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源抑制性細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells）和減弱的細(xì)胞因子反應(yīng)，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。
最后，這些研究人員通過糞便微生物組移植（fecal microbiome transplant, FMT）將來自對(duì)抗PD1免疫治療作出反應(yīng)的患者和不作出反應(yīng)的患者的糞便微生物組移植到無菌的小鼠中。那些接 受來自作出反應(yīng)的患者的糞便微生物組移植的小鼠具有顯著下降的腫瘤生長(zhǎng)和更高水平的有益T細(xì)胞和更低水平的免疫抑制性細(xì)胞。當(dāng)接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療時(shí)，它們也具有更好的治療結(jié)果 。