科學(xué)家研究出便宜更好用的細(xì)胞療法橫空出世，重錘實(shí)體瘤！
小楊 / 2024-09-18 09:29:58
百歐博偉生物：癌癥免疫治療領(lǐng)域中，針對(duì)T細(xì)胞的CAR-T、TCR-T細(xì)胞療法一直是炙手可熱的明星選手，然而除T細(xì)胞外，人體中還存在一類(lèi)特殊的免疫細(xì)胞——也就是“抗癌先鋒”NK細(xì)胞，它自帶可以識(shí)別癌細(xì)胞、感染細(xì)胞的功能，無(wú)需提前激活，即可發(fā)揮腫瘤殺傷能力。這也意味著，當(dāng)其他細(xì)胞還沒(méi)反應(yīng)過(guò)來(lái)的時(shí)候，NK細(xì)胞就已沖向了抗癌前線，因此，它也是公認(rèn)的第一道抗癌防線。
近日，世界知名期刊《Nature》子刊《Naturemedicine》上報(bào)道了安德森癌癥中心的研究人員通過(guò)“CAR-NK”細(xì)胞治療血液腫瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果，讓大眾看到了NK細(xì)胞療法在血液腫瘤和實(shí)體瘤領(lǐng)域的廣闊前景！
何為CAR-NK療法？
CAR-NK細(xì)胞，即嵌合抗原受體-NK（chimeric antigen receptor-NK，CAR-NK）細(xì)胞，是仿造CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)，使人工合成的CAR結(jié)構(gòu)，通過(guò)轉(zhuǎn)基因工程的方式，轉(zhuǎn)錄NK細(xì)胞，相當(dāng)于給NK細(xì)胞裝上“GPS”裝置，使其在保留NK細(xì)胞原有功能的前提下，又能將目標(biāo)精準(zhǔn)鎖定在特定的抗原蛋白，讓狡猾的癌細(xì)胞“無(wú)處遁形”。
與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞保留了通過(guò)天然受體識(shí)別、靶向異常細(xì)胞的內(nèi)在能力，使異常細(xì)胞很難通過(guò)下調(diào)CAR靶向抗原而逃脫，從而避免了腫瘤逃逸事件的發(fā)生。同時(shí)，CAR-NK細(xì)胞不會(huì)引起移植物抗宿主病，因此無(wú)需與患者匹配，即可從供體提供給受者，這意味著一個(gè)供體可以制備多個(gè)“現(xiàn)貨型”CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品，不僅大大縮短了患者的治療時(shí)間，而且價(jià)格還比CAR-T細(xì)胞低廉，更容易被患者接受。
NK細(xì)胞未來(lái)可期，1年總生存率達(dá)68%
此前，MD安德森癌癥中心（MDACC）進(jìn)行了一項(xiàng)臍帶血來(lái)源的CD19靶向CAR-NK細(xì)胞（即CAR19/IL-15 NK細(xì)胞），治療血液腫瘤的1/2期臨床試驗(yàn)。
入組患者年齡為7-80歲、患有復(fù)發(fā)/難治性CD19陽(yáng)性B細(xì)胞惡性腫瘤，且既往沒(méi)有抗CD19定向治療史。
結(jié)果顯示，入組的37例患者，治療后100天，其客觀緩解率（OR）為48.6%。治療后1年的總生存率（OS）為68%，無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為32%。
總體而言，入組患者對(duì)治療反應(yīng)良好，未出現(xiàn)移植物抗宿主病或神經(jīng)毒性。而且獲得總體緩解患者的血液中，CAR-NK細(xì)胞的持久性更高、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。
CAR-NK，血液腫瘤的克星
與CAR-T療法相似，CAR-NK療法最初也是被用來(lái)治療淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等血液系統(tǒng)惡性腫瘤。
以急性髓系白血病為例，一項(xiàng)關(guān)于“NKX101治療復(fù)發(fā)或難治性（r/r）急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）”的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者在入組接受淋巴細(xì)胞清除（Flu/Ara-C）、NKX101治療后，CR/CRi率達(dá)67%（4例/6例），CR（血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解）達(dá)50%（3例）。此外，在4例完全緩解的患者中，有2例可測(cè)量殘留病灶（MRD）呈陰性，提示復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低、無(wú)病生存率升高。
CAR-NK，重錘實(shí)體瘤
CAR-NK細(xì)胞治療多種實(shí)體瘤方面的可行性，已獲得多項(xiàng)研究證實(shí)，常見(jiàn)包括結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌等，為實(shí)體瘤患者帶來(lái)新的希望。
卵巢癌
2021年11月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心通過(guò)了一款“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（MSLN）嵌合抗原受體NK細(xì)胞（CAR-NK）注射液”的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。
據(jù)悉，此款產(chǎn)品是我國(guó)自主研發(fā)的，國(guó)內(nèi)首個(gè)IND獲批的“現(xiàn)貨型”CAR-NK產(chǎn)品，標(biāo)志著實(shí)體瘤治療進(jìn)入全新的篇章。
結(jié)腸癌
在2020年一篇廣州醫(yī)科大學(xué)的碩士學(xué)位論文中，我國(guó)研究學(xué)者采用靶向NKG2D的CAR-NK細(xì)胞治療結(jié)直腸癌患者，其初步療效值得肯定，且具有安全性。
本研究中，采用局部輸注 NKG2Dp CAR-NK的方式治療了3例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。前兩例患者腹腔輸注低劑量CAR-NK細(xì)胞后，可觀察看腹水生成量減慢以及腹水樣本中腫瘤細(xì)胞的數(shù)量急劇減少。第三例肝轉(zhuǎn)移瘤患者采用超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)經(jīng)皮注射和腹腔內(nèi)灌注方式輸注CAR-NK細(xì)胞后，多普勒超聲可見(jiàn)肝部腫瘤快速縮小，正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）提示經(jīng)治療的肝病灶為完全代謝反應(yīng)。3 例患者在治療過(guò)程中均無(wú)出現(xiàn)3級(jí)或以上的不良事件。
結(jié)果顯示，NKG2D mRNA CAR-NK細(xì)胞局部輸注治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者具有安全性和可行性，為腫瘤免疫治療提供了一種新的策略。
胰腺癌
作為美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，胰腺癌擊敗了大多數(shù)治療方案，五年生存率僅為 10%。2022年，研究人員宣布CAR-NK細(xì)胞療法能夠顯著抑制腫瘤，延長(zhǎng)胰腺癌小鼠的壽命。
CYTO NK-203 是一種現(xiàn)成的同種異體CAR-NK細(xì)胞療法，源自臍帶血，并具有提高NK細(xì)胞安全性和殺傷功效的一種潛在的療法。
研究人員表示，在輸注CAR-NK細(xì)胞后，胰腺癌小鼠持續(xù)了90多天，顯著延長(zhǎng)了胰腺癌小鼠的存活時(shí)間，表明其有效性。
CytoImmune Therapeutics公司的首席執(zhí)行官Christina Coughlin醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：“我們很高興能分享我們的CAR-NK候選藥物治療胰腺癌的數(shù)據(jù)。這一基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持CYTO NK-203 的強(qiáng)大抗腫瘤活性，使我們相信CAR-NK療法有可能為癌癥患者提供更容易獲得、安全和有效的基于細(xì)胞的治療選擇。”
CAR工程的出現(xiàn)，引領(lǐng)了細(xì)胞治療領(lǐng)域的變革。其中，CAR-T奠定了免疫療法的基礎(chǔ)，但也存在一定的缺陷，因此激發(fā)了免疫細(xì)胞的全新探索。
具有先天免疫特性的NK細(xì)胞，經(jīng)CAR修飾后有望為腫瘤治療帶來(lái)新突破，并有利于CAR-NK細(xì)胞通過(guò)臨床轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，為更多腫瘤患者帶來(lái)希望。
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