為什么膠質(zhì)母細(xì)胞瘤會(huì)復(fù)發(fā)？
中國微生物菌種查詢網(wǎng) / 2016-12-09 07:58:28
膠質(zhì)瘤是人類最常見的腦腫瘤，因此你也許聽過這個(gè)名詞，但是膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（gliomastemcells）你知道嗎？近年來不少研究表明腦膠質(zhì)瘤來源于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，這種干細(xì)胞與正常膠質(zhì)細(xì)胞的根本區(qū)別就在于前者具有自我更新和多向分化的潛能，而對(duì)于復(fù)發(fā)能力聞名于世的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastomamultiforme）來說，它就是罪魁禍?zhǔn)住?
來自德州大學(xué)MD安德森癌癥中心RonaldA.DePinho研究組的胡寶利（BaoliHu，音譯）博士一直致力于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的特性，包括多能性與分化，治療抗性與機(jī)理，以及在腫瘤復(fù)發(fā)過程中作用機(jī)理方面的研究，近期其研究組在Cell雜志上發(fā)表了最新成果：發(fā)現(xiàn)了一種允許癌細(xì)胞在大腦中侵襲性地?cái)U(kuò)散和生長的信號(hào)通路，這不僅解釋了為何膠質(zhì)母細(xì)胞瘤會(huì)復(fù)發(fā)，而且也為研發(fā)新的治療方法開辟了道路。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞
WHO根據(jù)膠質(zhì)瘤組織病理學(xué)特征將膠質(zhì)瘤分為四個(gè)等級(jí)，其中一半以上的膠質(zhì)瘤是多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤GBM，作為最常見的高度致命性腦癌，“盡管患者可以接受外科手術(shù)切除，放療和化療等強(qiáng)化治療，但這種疾病預(yù)后效果不良，導(dǎo)致幾乎普遍存在腫瘤復(fù)發(fā)，”胡博士表示。
一般認(rèn)為，正常細(xì)胞內(nèi)基因變異不斷積累而最終轉(zhuǎn)化發(fā)展為腫瘤。組成腫瘤的細(xì)胞并不是均質(zhì)的，它們?cè)谛螒B(tài)、增殖能力以及成瘤能力上存在差異，近年來一些研究表明，在腫瘤組織中存在一群具有自我更新、增殖和分化潛能等干細(xì)胞樣特性的腫瘤干細(xì)胞，而從GBM中分離出的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞是最早被分離出的實(shí)體腫瘤來源的腫瘤干細(xì)胞之一。
膠質(zhì)瘤干細(xì)胞致瘤的機(jī)制之一就是在正常情況下，腦組織中存在著少量的神經(jīng)干細(xì)胞，這類細(xì)胞是在腦組織受到損傷的時(shí)候，才根據(jù)需要分化成相應(yīng)的組織細(xì)胞，對(duì)受損組織起到修復(fù)的作用，這種作用與骨髓中造血干細(xì)胞的造血功能相類似。在多種不良因素或者說是致瘤因素的影響下，神經(jīng)干細(xì)胞的基因表達(dá)逐漸發(fā)生了突變，導(dǎo)致其無限增殖和分化，它不僅能夠分化成異常的膠質(zhì)細(xì)胞，在缺氧的條件下也能夠分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞，在機(jī)體免疫力不足的情況下，機(jī)體不能及時(shí)清除掉這些異常的細(xì)胞，最終就演變成了腫瘤，這時(shí)候的神經(jīng)干細(xì)胞也就變成了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞。
WNT5A信號(hào)途徑
在最新研究中，胡博士等人研發(fā)出了一種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的動(dòng)物模型，幫助他們系統(tǒng)性地研究膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的特性，這些腫瘤干細(xì)胞具有像正常干細(xì)胞一樣的分化潛能。
“我們使用人源化非癌變的神經(jīng)干細(xì)胞，通過引入患者相關(guān)性的致癌基因，進(jìn)而誘導(dǎo)出與臨床高度相關(guān)的膠質(zhì)瘤模型。該模型的優(yōu)點(diǎn)在于，可控的和清晰的腫瘤基因組，可在癌變前后進(jìn)行系統(tǒng)化地表觀遺傳組學(xué)與基因轉(zhuǎn)錄組學(xué)的對(duì)比分析。幸運(yùn)的是，我們發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)通路在該腫瘤形成和發(fā)展過程中具有重要意義，”胡博士解釋道。
這種信號(hào)通路的一個(gè)關(guān)鍵基因是WNT5A，當(dāng)它被激活的時(shí)候，能幫助膠質(zhì)瘤干細(xì)胞發(fā)生分化，從而導(dǎo)致浸潤性腫瘤生長?！癢NT5a信號(hào)通路可以促使膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化成血管內(nèi)皮樣細(xì)胞（GlioblastomastemcellDerivedEndothelial-likeCell,GdEC），該細(xì)胞可以招募已有的血管內(nèi)皮細(xì)胞從而提供腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞生長的微環(huán)境，尤其在腫瘤擴(kuò)散和復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮重要作用。因此，WNT5A及其信號(hào)通路可以作為治療的靶標(biāo)?！?
臨床證據(jù)表明，這些衛(wèi)星病灶和復(fù)發(fā)腫瘤中的WNT5A和GdEC，相比于原發(fā)性腫瘤，具有更高的表達(dá)水平和更多數(shù)量，這就證實(shí)了WNT5A介導(dǎo)的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化和整個(gè)大腦中擴(kuò)散的膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間存在密切關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致這種癌癥非常致命。
同時(shí)研究人員也指出WNT5A在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為GdEC過程中發(fā)揮著一種關(guān)鍵性的作用。這些形成的血管內(nèi)皮樣細(xì)胞（GdEC）是由膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化而成具有血管內(nèi)皮細(xì)胞特征的一類細(xì)胞。2010年首次被報(bào)道，但其分化機(jī)理和在腫瘤進(jìn)化中的功能尚不清楚。研究人員認(rèn)為這將為開發(fā)一種新的治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤方法奠定了基礎(chǔ)。
“這一研究為腫瘤擴(kuò)散和復(fù)發(fā)提供了新的分子機(jī)理，從而為進(jìn)一步治療提供了新的策略，我們下一步將對(duì)WNT5A信號(hào)通路下游事件和可能的治療方案與效果進(jìn)行研究”，胡博士說。
此外，近期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，一種FDA批準(zhǔn)的抗體藥物：bevacizumab（bevacizumab是復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一線治療藥物）雖然能夠中和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，然而臨床治療效果并不理想，而且導(dǎo)致更為嚴(yán)重的浸潤性腫瘤生長。因此這項(xiàng)研究也許能作為一種補(bǔ)充治療方法，用于靶向WNT5A信號(hào)通路從而阻止腫瘤的擴(kuò)散和復(fù)發(fā)。
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