先前的黃病毒感染會(huì)增強(qiáng)隨后的寨卡病毒感染
中國(guó)微生物菌種查詢網(wǎng) / 2017-04-05 09:09:57
一種更加嚴(yán)重的登革熱病毒（DENV）感染能夠在之前接觸過(guò)一種不同的DENV血清型的人體內(nèi)發(fā)生。科學(xué)家們推斷這種更加嚴(yán)重的繼發(fā)性感染之所以會(huì)發(fā)生是因?yàn)檠h(huán)DENV抗體是交叉反應(yīng)性的，從而有助不同DENV血清型的病毒顆粒侵入宿主細(xì)胞并在其中復(fù)制。這種現(xiàn)象被稱作抗體依賴性感染增強(qiáng)作用（antibody-dependentenhancement,ADE）。體內(nèi)現(xiàn)存的DENV抗體是否能夠增強(qiáng)人體中的寨卡病毒（ZIKV,也是一種黃病毒屬病毒）感染一直是個(gè)尚未解決的問(wèn)題。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)ADE確實(shí)在ZIKV感染的免疫受損小鼠體內(nèi)發(fā)生。
美國(guó)沃爾特-里德陸軍研究所（WalterReedArmyInstituteofResearch）HIV研究員NelsonMichae（未參與這項(xiàng)研究）說(shuō)，“這是在小鼠體內(nèi)解決ADE問(wèn)題的一個(gè)絕佳的基礎(chǔ)科學(xué)例子。”Michae所在的團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)ZIKV疫苗。
美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)家IsabelRodríguez-Barraquer（未參與這項(xiàng)研究）說(shuō)，“迄今為止，ZIKV感染增強(qiáng)存在的大多數(shù)證據(jù)是在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的，但是這項(xiàng)研究在小鼠體內(nèi)尋找證據(jù)?！?
來(lái)自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的JeanLim、FlorianKrammer、AdolfoGarcia-Sastre和他們的同事們收集了來(lái)自200名之前感染上DENV或西尼羅河病毒（WNV，也是一種黃病毒屬病毒）并且經(jīng)測(cè)試為DENV抗體IgG陽(yáng)性或抗WNV抗體IgG陽(yáng)性的人的血漿樣品。在體外，這些血漿樣品結(jié)合到ZIKV包膜蛋白上，然而來(lái)自經(jīng)測(cè)試為DENV抗體IgG陰性和WNV抗體IgG陰性的人的血漿樣品并不會(huì)如此。當(dāng)將這些血漿樣品添加到體外培養(yǎng)的表達(dá)細(xì)胞表面受體Fc的人細(xì)胞中時(shí)，他們觀察到ADE的跡象，但是當(dāng)這些細(xì)胞的Fc受體與血漿樣品中的IgG抗體之間的相互作用加以阻斷時(shí)，這不會(huì)觀察到這一點(diǎn)。通過(guò)剔除這些血漿樣品中的IgG抗體，他們并沒(méi)有觀察到感染增強(qiáng)的跡象。這些實(shí)驗(yàn)提示著IgG抗體-Fc受體相互作用在這些細(xì)胞內(nèi)化附著的病毒顆粒中發(fā)揮著重要的作用，而這種內(nèi)化會(huì)導(dǎo)致ADE。
這些研究人員接下來(lái)將來(lái)自接觸過(guò)DENV的人、接觸過(guò)WNV的人或?qū)φ照叩难獫{樣品注射到免疫受損小鼠（缺乏干擾素先天性免疫反應(yīng)）體內(nèi)。隨后，讓這些小鼠感染ZIKV。在接受DENV抗體IgG陽(yáng)性血漿樣品注射的小鼠當(dāng)中，僅大約21%的小鼠在ZIKV感染一周后存活下來(lái)。相比之下，在接受WNV抗體IgG陽(yáng)性血漿樣品注射的小鼠當(dāng)中，這一數(shù)字是60%，而在接受對(duì)照血漿樣品注射的小鼠當(dāng)中，這一數(shù)字是93%。相對(duì)于接受WNV抗體IgG陽(yáng)性血漿樣品注射的小鼠，接受DENV抗體IgG陽(yáng)性血漿樣品注射的小鼠在感染ZIKV后出現(xiàn)高燒、更加嚴(yán)重的肢體癱瘓和體重減輕。
Lim說(shuō)，“這是首次在小型ADE模式動(dòng)物體內(nèi)觀察到臨床發(fā)熱。這是一種臨床上有意義的疾病結(jié)果。這就說(shuō)明我們的模式動(dòng)物適合用于研究ADE。”
這些研究人員發(fā)現(xiàn)這些體內(nèi)結(jié)果是濃度依賴性的：注射較高濃度的接觸過(guò)DENV的血漿似乎讓小鼠免受ZIKV感染，而注射較低濃度的接觸過(guò)DENV的血漿導(dǎo)致小鼠遭受ZIKV感染，而且出現(xiàn)更加嚴(yán)重的癥狀和具有下降的存活率。
對(duì)在美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯分校研究蚊子傳播的人病原體的MichaelDiamond而言，下一個(gè)問(wèn)題是ADE是否也在接觸過(guò)母體DENV抗體或其他黃病毒屬病毒抗體的胎兒體內(nèi)發(fā)生。Diamond說(shuō)，另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是如果小鼠首先接受DENV疫苗接種或者感染上DENV隨后遭受ZIKV感染，那么ADE是否也會(huì)發(fā)生。
參與ZIKV疫苗開(kāi)發(fā)的研究人員認(rèn)為這些小鼠實(shí)驗(yàn)可能并不一定適用于人類。美國(guó)紐約州立大學(xué)上州醫(yī)科大學(xué)分校傳染病部門主任StephenThomas（未參與這項(xiàng)研究）說(shuō)，“這項(xiàng)研究并不會(huì)相當(dāng)大地改變我們計(jì)劃開(kāi)發(fā)ZIKV疫苗的方式。這就意味著免疫增強(qiáng)理論還需在人體中開(kāi)展前瞻性研究?！?
Michael注意到，下一步就是完成正在進(jìn)行中的流行病學(xué)研究以便確定ZIKV感染是否在之前感染上另一種黃病毒屬病毒的人體內(nèi)發(fā)生增強(qiáng)?！半S后，我們回過(guò)頭觀察這些模式動(dòng)物，尋求哪種模式動(dòng)物最能預(yù)測(cè)我們?cè)谌梭w內(nèi)觀察到的情形。這就是我們正在非常快地取得進(jìn)展的地方?！?
Rodriguez-Barraquer對(duì)此表示同意。她說(shuō)，“鑒于這項(xiàng)研究中的實(shí)驗(yàn)并不能夠直接在人體中開(kāi)展，還需仔細(xì)地分析全世界的新的和現(xiàn)存的流行病學(xué)數(shù)據(jù)以便理解DENV抗體導(dǎo)致的ZIKV感染增強(qiáng)是否對(duì)人群帶來(lái)重要的意義?！?