針對(duì)細(xì)菌生物膜建立抗病原菌感染新方法
中國微生物菌種查詢網(wǎng) / 2019-01-23 08:43:24
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 常用抗生素療法對(duì)細(xì)菌生物膜引起的感染療效欠佳。隨著細(xì)菌耐藥因子的傳播，傳統(tǒng)抗生素的療效更為有限。在這種情況下，細(xì)菌生物膜的研究為抗細(xì)菌性感染特別是難治慢性感染提供了嶄新的途徑。
（一）從細(xì)菌生物膜中鑒定新的抗生素物質(zhì)，發(fā)展新型抗生素類藥物。
新藥的設(shè)計(jì)目標(biāo)是破壞生物膜的形成，因此，凡是與生物膜的動(dòng)態(tài)變化和結(jié)構(gòu)形成有關(guān)的分子轉(zhuǎn)化、代謝活性和信號(hào)傳導(dǎo)過程，均可作為新藥研制的目標(biāo)。1999年Schneewind研究組在革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌（S. aureus）中發(fā)現(xiàn)了一種轉(zhuǎn)肽酶（sortase），它與表面蛋白的分泌定位有關(guān)。該酶缺陷株不能表達(dá)表面蛋白，從而大大減弱對(duì)宿主的粘附性和致病性。轉(zhuǎn)肽酶基因幾乎存在于所有革蘭陽性細(xì)菌中，因此，它是一種很有價(jià)值的新藥目標(biāo)，能抑制轉(zhuǎn)肽酶形成的藥物預(yù)計(jì)能有效預(yù)防革蘭陽性細(xì)菌引起的感染。EPS和細(xì)菌密度感應(yīng)系統(tǒng)等均可作為篩選新藥的目標(biāo)，新藥可干擾EPS和AHL信號(hào)的合成，或降解已形成的EPS和AHL。其特點(diǎn)是不殺死細(xì)菌，而只是破壞細(xì)菌在宿主體內(nèi)的粘附、定植和形成保護(hù)性的生物膜，這樣細(xì)菌發(fā)展抗藥性的環(huán)境壓力較弱，因此不易產(chǎn)生抗藥性。
（二）研究人體健康微生物生物膜的組成及其與宿主和睦相處的分子機(jī)制，發(fā)展新型抗感染微生態(tài)制劑。
值得指出的是，并非所有生物膜都是有害的，人體帶有大量正常微生物，與人類健康息息相關(guān)。新型抗感染微生態(tài)制劑將著眼于增進(jìn)有益的正常微生物生物膜活性，通過競爭營養(yǎng)、空間和產(chǎn)生微生物拮抗物質(zhì)，特異性抑制病原菌的粘附、定植和在生物膜中的代謝，克服由于傳統(tǒng)抗生素的使用所引起的下常菌群失調(diào)、真菌二次感染和抗生素抗性等問題。目前，國內(nèi)外開發(fā)的微生態(tài)制劑主要有三類：即益生菌（probiotics），如雙歧桿菌和乳酸桿菌等；益生元（prebiotics）和益生菌和益生元同時(shí)并用的生態(tài)制劑。
（三）發(fā)展抗細(xì)菌粘附的生物材料，預(yù)防生物膜污染各種臨床應(yīng)用的導(dǎo)管、插管和醫(yī)用合成材料。
表層鍍銀的合成材料可預(yù)防生物膜污染心臟人工瓣膜和導(dǎo)尿管等，表面鍍鈦的人工聲帶可防止假絲酵母（Candida）污染。
（四）對(duì)現(xiàn)已應(yīng)用的抗生素，研究其尚未被發(fā)現(xiàn)的抗生物膜特性和新藥的治療方案。
據(jù)報(bào)道，聯(lián)合使用抗生素效果良好。Yamasaki等發(fā)現(xiàn)羅紅霉素和亞胺硫霉素合用能有效殺滅金黃色葡萄球菌生物膜，其機(jī)制與增強(qiáng)多形核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)生物膜的滲透有關(guān)。羅紅霉素和氟羅沙星對(duì)銅綠假單胞菌生物膜有明顯抑制作用，兩者合用可治療由銅綠假單胞菌生物膜引起的難治性感染，其中羅紅霉素通過抑制細(xì)菌多糖蛋白復(fù)合物合成來增強(qiáng)氟羅沙星對(duì)生物膜的滲透，對(duì)氟羅沙星殺滅生物膜中細(xì)菌起增效作用。目前應(yīng)用的抗生素主要是通過測定其殺菌或抑菌活性篩選獲得的，但有必要應(yīng)用新的篩選標(biāo)準(zhǔn)，如抗細(xì)菌粘附等，重新判定已知抗生素的抗生物膜活性。
總之，生物膜的研究使微生物學(xué)的發(fā)展邁出了重要一步，即認(rèn)識(shí)到微生物可以以多細(xì)胞的生命形式存在，具有比以往所理解的更為復(fù)雜的生命活動(dòng)。同時(shí)，這一領(lǐng)域的研究將大大豐富人類控制細(xì)菌性感染的手段。當(dāng)前，各種先進(jìn)的生物技術(shù)被用于生物膜的研究，例如，利用激光共聚顯微鏡和原子力顯微鏡研究生物膜的結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)變化；利用報(bào)告基因和熒光探針了解生物膜中的基因表達(dá)；利用基因芯片和雙向電泳技術(shù)比較生物膜細(xì)菌和浮游細(xì)菌基因表達(dá)和蛋白組成的區(qū)別等。可以預(yù)見，隨著生物膜研究的深入，人類將能更好地控制細(xì)菌性感染。