讓CAR-T更“持久”
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 來源：生物探索 / 2016-11-02 14:12:37
10月27日，發(fā)表在Science雜志上題為“TheepigeneticlandscapeofTcellexhaustion”的論文中，Dana-Farber癌癥研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院、加州大學(xué)伯克利分校等機構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能夠有效對抗感染或癌癥的T細(xì)胞，“耗竭（exhausted）”T細(xì)胞受一組不同的分子回路（molecularcircuits）控制。
這一研究結(jié)果提出了增加CAR-T療法持久力的一種途徑。
“耗竭”T細(xì)胞究竟是什么？
多年以來，科學(xué)們一直知道，與完全致力于對抗疾病的功能性T細(xì)胞相比，“耗竭”T細(xì)胞有著不同的基因模式。但兩者之間這些差異的實際程度仍不清楚。其中，一個比較明顯的區(qū)別是，“耗竭”T細(xì)胞會表達(dá)PD-1。這一分子能夠發(fā)揮“剎車”功能。研究發(fā)現(xiàn)，利用檢查點抑制劑阻斷PD-1能夠修復(fù)這類T細(xì)胞的癌癥殺傷“熱情”。
NicholasHaining說：“耗竭T細(xì)胞表現(xiàn)出了各種各樣的功能缺陷。它們沒有‘火力’摧毀癌癥或病毒感染細(xì)胞。我們思考的問題是，究竟耗竭T細(xì)胞代表的是一種不同類型的T細(xì)胞，還是它們只是功能性T細(xì)胞的‘昏睡’版？”
借助慢性感染小鼠模型，研究人員利用一種稱為ATAC-seq的新技術(shù)描繪了耗竭CD8+T細(xì)胞和功能性CD8+T細(xì)胞的基因組調(diào)控區(qū)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，耗竭T細(xì)胞和功能性T細(xì)胞基因組這一區(qū)域的“景觀”從根本上是不同的。這表明，兩種類型的細(xì)胞使用不同的“路線圖”控制它們的基因活性。
改善CAR-T療法
隨后，研究人員測試了，是否刪除（借助“魔剪”CRISPR/Cas9技術(shù)）一段刺激PD-1產(chǎn)生的調(diào)控區(qū)，會降低這一蛋白的表達(dá)。結(jié)果證明，答案是肯定的。研究者們認(rèn)為，這一研究結(jié)果有望為改善CAR-T療法提供可能。
CAR-T技術(shù)目前的一個不足是，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，T細(xì)胞傾向于變成“耗竭”狀態(tài)。結(jié)合這一研究，科學(xué)家們在設(shè)計CAR-T細(xì)胞時，還可以刪除導(dǎo)致PD-1或其它“耗竭基因”過度表達(dá)的遺傳線路（geneticwiring）。這一改進(jìn)有望讓CAR-T更加積極的、持久的攻擊腫瘤。