敗血癥背后的免疫代謝學(xué)機(jī)理
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 來源：生物探索 / 2016-11-03 09:14:08
最近，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院曹勵之教授、第三軍醫(yī)大學(xué)蔣建新教授和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院唐道林教授的聯(lián)合團(tuán)隊揭示了敗血癥背后的重要免疫代謝學(xué)機(jī)理。他們發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的糖代謝模式原來對敗血癥中的炎癥反應(yīng)具有重要的調(diào)控作用。
盡管使用了各式的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防護(hù)手段，敗血癥仍是重癥監(jiān)護(hù)病房中最常見的致死原因之一。導(dǎo)致敗血癥發(fā)生的通常為革蘭氏陰性菌，后者侵入血液循環(huán)中生長繁殖引起的急性全身性感染。這些細(xì)菌分泌的脂多糖（LPS）可激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3和AIM2等炎癥小體，其下游信號通路可激發(fā)Caspase-1酶的活性，以及TNF、IL-1β、HMGB1等炎癥因子的釋放，從而產(chǎn)生的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重敗血癥的病情，帶來生命危險。
由此可見，削弱上述炎癥反應(yīng)可能是應(yīng)對敗血癥的有效途徑。影響炎癥反應(yīng)的信號通路有很多，因此也提供了眾多的潛在治療靶點，其中就包括免疫細(xì)胞所采取的代謝途徑。而這正是近年來興起的免疫代謝學(xué)（immunometabolism）的主要關(guān)注點，即免疫與代謝在生理及疾病中的相互影響。
▲LPS結(jié)構(gòu)（圖片來源：維基百科）
我們可以從糖代謝的角度看待上述炎癥反應(yīng)及敗血癥。首先，LPS會影響巨噬細(xì)胞的糖代謝模式，通過在細(xì)胞中引起Warburg效應(yīng)，促使糖酵解產(chǎn)物向乳酸的轉(zhuǎn)化，而乳酸可通過NFKB信號通路等途徑增加巨噬細(xì)胞對IL-1β、HMGB1等炎癥因子的釋放。另一方面，血液中乳酸水平的異常升高被認(rèn)為是敗血癥所導(dǎo)致器官衰竭的重要生物指標(biāo)。
在這一研究中，乳酸與炎癥反應(yīng)和敗血癥之間的聯(lián)系被進(jìn)一步闡釋。實現(xiàn)顯示，乳酸促進(jìn)了巨噬細(xì)胞中EIF2AK2（又名蛋白激酶R）的磷酸化及活化過程，而EIF2AK2則在之前被發(fā)現(xiàn)是引發(fā)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)不可或缺的組分。
▲乳酸生成過程（圖片來源：adapaproject）
循著乳酸在巨噬細(xì)胞中生成的路徑“順藤摸瓜”，我們會看到丙酮酸激酶PKM2。這是丙酮酸激酶的一種亞型，在活化的免疫細(xì)胞中有著較高的水平。丙酮酸激酶催化著糖酵解中的限速步驟，同時也是最后一步，將磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）中的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至ADP上，生成丙酮酸和ATP。此外，PKM2在核內(nèi)可通過磷酸化調(diào)控某些轉(zhuǎn)錄因子的活性，激發(fā)SLC2A1、LDHA和PDK1等糖酵解相關(guān)蛋白的表達(dá)。
實驗顯示，PKM2及其所激發(fā)表達(dá)的糖酵解相關(guān)蛋白對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)是必需的，其介導(dǎo)了NLRP3和AIM2炎癥小體引發(fā)TNF、IL-1β、HMGB1等炎癥因子的釋放?？紤]到上述乳酸與炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系，我們可以推斷，PKM2介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)很可能是通過左右乳酸的生成而實現(xiàn)的，并以此形成了PKM2-EIF2AK2信號通路，成為了治療敗血病的潛在靶點。
在小鼠試驗中，PKM2的抑制劑紫草素（shikonin）和EIF2AK2的抑制劑C16均能有效降低敗血癥小鼠巨噬細(xì)胞中的EIF2AK2磷酸化水平和caspase-1酶活性以及相關(guān)炎癥因子的釋放，并最終顯著降低了敗血癥的死亡率。當(dāng)PKM2從髓系細(xì)胞（巨噬細(xì)胞從其分化而來）中被選擇性敲除后，小鼠因敗血癥死亡的幾率大大下降。
這一研究揭示了，PKM2作為糖代謝的一個關(guān)鍵酶在調(diào)控巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的重要地位，以及通過乳酸生成和EIF2AK2活性調(diào)節(jié)等介導(dǎo)上述過程的機(jī)理，同時揭示了PKM2-EIF2AK2信號通路作為敗血癥治療靶點的潛質(zhì)。