百歐博偉生物：近日，華中農(nóng)業(yè)大學信息學院張紅雨教授、全源副研究員與其領(lǐng)導(dǎo)的課題組成員在Cell Press細胞出版社旗下期刊Trends in Genetics發(fā)表了題為“The gut microbiota links disease to human genome evolution”的文章。該文章提出腸道微生物可能是將疾病與人類基因組進化聯(lián)系起來的重要媒介，該觀點有助于從腸道微生物的角度理解人類進化與遺傳疾病的關(guān)聯(lián)機制。
腸道微生物與人類疾病之間的因果關(guān)系
正常人體的胃腸道內(nèi)存在著約2000個不同屬的微生物，細菌細胞總數(shù)約為3.8×1013個，大致與一個70公斤人體內(nèi)的細胞數(shù)量相當。腸道微生物群的基因組包含約500萬個基因，因此被稱為人類的“第二基因組”。目前，有多項研究揭示了腸道微生物與人類遺傳疾?。òò┌Y、神經(jīng)退行性疾病和心血管疾?。┲g的密切聯(lián)系。例如，研究表明人類腸道內(nèi)具核梭桿菌、大腸桿菌和脆弱擬桿菌的異常調(diào)節(jié)與結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。此外，一項實驗研究證實了腸道微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸與帕金森病之間的功能聯(lián)系。對某些腸道微生物（如嗜黏蛋白阿克曼氏菌）的干預(yù)研究已經(jīng)證明了它們對肥胖和肥胖相關(guān)疾?。ㄈ?型糖尿病和非酒精性脂肪性肝）的影響。
經(jīng)過與宿主的長期共同進化，腸道微生物群已發(fā)展出一系列有利于宿主健康的保護機制。最近的一些研究表明，“微生物群-腸道-腦軸”是腸道微生物群與人類疾?。ㄌ貏e是神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┮蚬P(guān)系的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，基于微生物群-腸道-腦軸的雙向通訊，腸道微生物群的固有結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物可以通過調(diào)節(jié)一些炎癥途徑影響阿爾茨海默癥的發(fā)生和發(fā)展。類似地，腸道微生物與帕金森病之間的因果關(guān)系也與微生物群-腸道-腦軸的調(diào)節(jié)有關(guān)。腸道微生物群與人類疾病之間的因果關(guān)系已通過實驗方法（如糞便微生物群移植、人類微生物群相關(guān)的小鼠模型等）和計算方法（如孟德爾隨機化分析和中介分析）得到驗證。
腸道微生物受宿主遺傳因素調(diào)控
值得注意的是，腸道微生物的種類和豐度也受到宿主遺傳因素的影響。最近的人類雙胞胎研究和微生物組全基因組關(guān)聯(lián)研究提供了支持宿主對微生物組組成遺傳貢獻的證據(jù)。因此，可以認為某些遺傳疾病的發(fā)病機制部分通過腸道微生物群介導(dǎo)。更具體地說，宿主基因組中的變異可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成和豐度來影響遺傳疾病。此外，在過去的500萬至600萬年中，人類的某些DNA區(qū)域從與黑猩猩共有的祖先分離出來后實現(xiàn)了迅速進化，這些差異DNA區(qū)域被命名為人類加速區(qū)域（human accelerated regions，HARs）。值得注意的是，HARs與某些遺傳疾病，特別是人類特有疾病之間的關(guān)聯(lián)已得到實驗證據(jù)支持。然而，在HARs與疾病之間關(guān)聯(lián)機制的研究領(lǐng)域，仍然缺乏關(guān)注腸道微生物群作用的研究。考慮到腸道微生物群可受遺傳因素調(diào)控，并與人類疾病密切相關(guān)，在此，作者提出腸道微生物群可能是將人類基因組進化與疾病聯(lián)系起來的重要媒介。
HARs與人類特有疾?。╤uman-specific diseases）之間的關(guān)聯(lián)
由于進化生物醫(yī)學的發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明，各種疾病的發(fā)病機制和發(fā)展與人類的進化史密切相關(guān)。多種疾病通常是人類基因組進化過程中權(quán)衡的結(jié)果，致病突變有時有助于人類發(fā)展適應(yīng)性特征。因此，對人類疾病發(fā)病機制的深入理解可以從進化的角度考慮。自從人類和黑猩猩的基因組序列被破譯后，比較基因組學已經(jīng)確定了數(shù)千種潛在的HARs。基因本體分析表明，HARs可能是參與人類特定認知能力進化的區(qū)域。然而，認知能力的進化也增加了某些認知障礙的風險。研究發(fā)現(xiàn)，HAR基因在四種特有疾病類型（即認知障礙、神經(jīng)障礙、化學誘導(dǎo)障礙和耳鼻咽喉疾病）中的比例明顯高于其他疾病。因此，在進化生物醫(yī)學領(lǐng)域，HARs已成為幫助研究人員研究某些人類特有疾病發(fā)病機制的重要概念。
腸道微生物介導(dǎo)人類基因組進化與疾病關(guān)聯(lián)
人體內(nèi)腸道微生物群的組成可能受到各種宿主因素（飲食、藥物、生活方式等）的影響，不同個體的腸道微生物群組成存在很大差異。此外，腸道微生物群的組成不是一成不變的，其組成和多樣性會隨著不同的生命階段而動態(tài)變化。全基因組模型提出，宿主和微生物組是結(jié)合在一起的，并受到自然選擇的共同影響。因此，一些腸道微生物群可以與宿主協(xié)同進化（Coevolution），這可能有助于宿主在某些情況下適應(yīng)環(huán)境變化。
根據(jù)Doan等人確定的約2700個HARs，作者計算了HARs占人類基因組總長度的比率（0.0227%）。值得注意的是，從 GIMICA數(shù)據(jù)庫（http://gimica.idrblab.net/ttd/）收集到的能有效調(diào)節(jié)腸道微生物豐度的2051個遺傳因子有24個位于這些HARs中（1.1702%），該比率顯著高于HARs的基因組覆蓋率（0.0227%）（P值= 9.65×10-33，超幾何分布檢驗）。這些結(jié)果表明，HARs富含調(diào)節(jié)腸道微生物群的遺傳因子。上述24個HARs靶向的遺傳因子可以調(diào)節(jié)22種腸道微生物的豐度。
多項實驗研究證實了HARs調(diào)節(jié)的腸道微生物與幾種疾病之間的因果關(guān)系。特別是，這些HARs靶向的遺傳因子和HARs調(diào)節(jié)的腸道微生物都與人類特有疾病有關(guān)。因此，有理由認為這些腸道微生物可能在與HARs相關(guān)的人類特有疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。更有趣的是，自從人類與黑猩猩分化以來，上述可被HARs調(diào)節(jié)的5種腸道微生物（即擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、小類桿菌屬、膽型螺旋桿菌和羅伊氏乳桿菌）的相對豐度發(fā)生了快速變化。因此，作者推測HARs可能與腸道微生物群形成共同進化單元，從而影響人類健康。考慮到腸道微生物群與人類特有疾病之間的因果關(guān)系，作者提出了腸道微生物群是將疾病與人類基因組進化聯(lián)系起來的重要媒介的觀點。
總結(jié)
現(xiàn)代醫(yī)學研究證實，從進化事件中可以獲得解釋許多人類疾病發(fā)病機制的線索。HARs與某些人類特有疾病（如認知障礙和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┑拿芮嘘P(guān)系已經(jīng)獲得實驗證明。因此，HARs已成為研究人員闡明特有人類疾病發(fā)病機制的重要概念。作者通過整合目前確定的HARs與調(diào)控人體腸道微生物豐度的宿主遺傳因子數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)一些被部分HARs調(diào)節(jié)的腸道微生物群。這些腸道微生物中的一部分（即擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、小類桿菌屬、膽型螺旋桿菌和羅伊氏乳桿菌）不僅在人類進化過程中發(fā)生了快速變化，而且參與了某些人類特有疾病的發(fā)病機制。因此，作者認為腸道微生物群在疾病和人類基因組進化之間建立了至關(guān)重要的聯(lián)系。
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