耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生原因與常見(jiàn)種類及殺滅方法與研究進(jìn)展！
小楊 / 2024-12-30 09:16:33
一、背景知識(shí)
抗菌藥物通過(guò)殺滅細(xì)菌發(fā)揮治療感染的作用，細(xì)菌作為一類廣泛存在的生物體，也可以通過(guò)多種形式獲得對(duì)抗菌藥物的抵抗作用，逃避被殺滅的危險(xiǎn)，這種抵抗作用被稱為“細(xì)菌耐藥”，獲得耐藥能力的細(xì)菌就被稱為“耐藥細(xì)菌”。細(xì)菌耐藥是一種被人類強(qiáng)化的自然現(xiàn)象。
隨著抗生素長(zhǎng)期廣泛超量使用，使得部分細(xì)菌產(chǎn)生變異成為耐藥菌株，這種耐藥性既會(huì)被其他細(xì)菌獲得，也會(huì)傳給下一代，這種情況繼續(xù)惡化下去很可能使人類面臨感染時(shí)無(wú)藥可用的境地。因此，細(xì)菌耐藥性研究已成為全球醫(yī)學(xué)界共同關(guān)注的問(wèn)題，遏制細(xì)菌耐藥性已成為醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。
二、產(chǎn)生原因
細(xì)菌耐藥屬于一種自然現(xiàn)象，是千百年來(lái)微生物進(jìn)化的結(jié)果。細(xì)菌的抗藥性是細(xì)菌進(jìn)化選擇的結(jié)果，抗生素的濫用加劇了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。細(xì)菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生耐藥性基因的突變，在使用抗生素的選擇壓力下，耐藥性細(xì)菌被篩選出來(lái)并優(yōu)勢(shì)繁殖?？股氐臑E用主要有兩種形式：一是在人類疾病治療過(guò)程中濫用抗生素；另一個(gè)是動(dòng)物飼料添加抗生素的問(wèn)題。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，世界上抗生素總產(chǎn)量的一半左右用于人類臨床治療，另一半則用在了畜牧養(yǎng)殖業(yè)。
產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌通過(guò)以下方式產(chǎn)生耐藥：細(xì)菌改變自己結(jié)構(gòu)，不和抗菌藥物結(jié)合，避免抗菌藥物作用；細(xì)菌產(chǎn)生各種酶，破壞抗菌藥物（如NDM -1）；構(gòu)建自身防御體系，關(guān)閉抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌的通道或者把已經(jīng)進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的抗菌藥物排出菌體。
同自然界其他生物一樣，細(xì)菌的基因也在進(jìn)化中隨機(jī)發(fā)生突變。對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌被殺死了，而基因突變后不敏感的細(xì)菌則可能存活下來(lái)，經(jīng)過(guò)一次次的“遭遇戰(zhàn)”，存活下來(lái)的細(xì)菌都積累了豐富的“戰(zhàn)斗經(jīng)驗(yàn)”，成為變異的品種。如綠膿桿菌可以改變細(xì)胞膜的通透性，阻止青霉素類藥物的進(jìn)入；結(jié)核桿菌通過(guò)改變體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)阻止抗生素與其結(jié)合；更有甚者，有的革蘭氏陰性菌可以主動(dòng)出擊，用水解酶水解掉青霉素和頭孢菌素類藥物。細(xì)菌不但可以將突變的基因遺傳給下一代，還可以通過(guò)直接接觸、質(zhì)粒傳遞等方式把耐藥性傳遞給異種菌株。
三、危害
耐藥細(xì)菌和敏感細(xì)菌在致病性方面差異不大，細(xì)菌獲得耐藥性并不改變其致病能力，一般也不會(huì)產(chǎn)生新的感染類型，最主要的挑戰(zhàn)在于細(xì)菌獲得耐藥后，治療困難，對(duì)感染者治療有效率降低、病死率增加、醫(yī)療費(fèi)用會(huì)大幅上漲。
抗生素是人類對(duì)抗細(xì)菌感染的有效手段。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性使原本有效的抗生素的治療效果降低或喪失，增加了對(duì)患者的治療難度和醫(yī)療成本?？股啬退巻?wèn)題的日益加劇，使人類對(duì)付細(xì)菌的有效武器越來(lái)越少。
四、預(yù)防措施
1、注意個(gè)人衛(wèi)生，包括環(huán)境衛(wèi)生、飲食衛(wèi)生；
2、鍛煉身體，提高自身抵抗力；
3、合理使用抗菌藥物，減少耐藥細(xì)菌產(chǎn)生與感染的機(jī)會(huì)；
4、部分傳染病可以通過(guò)接種疫苗預(yù)防；
5、醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)醫(yī)院感染控制，減少住院者獲得耐藥細(xì)菌感染的機(jī)會(huì)。
五、常見(jiàn)種類
由于抗菌藥物的廣泛使用，全球耐藥情況非常嚴(yán)峻，應(yīng)該說(shuō)所有細(xì)菌都已經(jīng)有耐藥現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，對(duì)抗菌藥物完全敏感的細(xì)菌幾乎不存在了，但根據(jù)耐藥的嚴(yán)重程度，可以稱為超級(jí)耐藥細(xì)菌的主要有：
(4)耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌。
(6)泛耐藥不動(dòng)桿菌。
(7)產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌。
(8)多重耐藥結(jié)核桿菌。
引起全球關(guān)注的耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌包括：耐甲氧西林葡萄球菌（Methicillin resistant Staphylococci，MRS）、耐青霉素肺炎鏈球菌（Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（Vancomycin resistant Enterococcus，VRE）及耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌（Vancomycin resistant S.aureus，VRSA）。
耐藥革蘭陰性菌包括超廣譜β內(nèi)酰胺酶（Extended-spectrum β-lactamases，ESBL）產(chǎn)生菌，以腸桿菌科中的克雷伯菌屬及大腸埃希菌產(chǎn)生最為多見(jiàn)，也見(jiàn)于變形桿菌屬、普羅菲登菌屬、腸桿菌屬細(xì)菌。該類酶能水解第三代頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟或單環(huán)類β-內(nèi)酰胺類氨曲南，其活性能被克拉維酸及頭霉素類抑制。
源自氨芐西林耐藥基因amp的頭孢菌素酶（Amp Cephalosporinase，AmpC）產(chǎn)生菌，主要見(jiàn)于腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬、假單胞菌屬及蜂房哈夫尼亞菌，細(xì)菌一旦產(chǎn)生AmpC菌素，頭孢西丁、頭孢替坦等頭霉素類及克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑耐藥。
若細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生ESBL和質(zhì)粒型AmpC酶稱為超超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Super-spectrum β-Lactamase，SSBL），該類菌株的耐藥性更強(qiáng)，傳播更易，使相應(yīng)細(xì)菌感染的控制更為棘手。
酶抑制劑耐藥的β-內(nèi)酰胺酶源于TEM-1、TEM-2型酶。最初定名為“IRT，Inhabitor-resistant TEM β-lactamase”，以后均以TEM系列命名，常見(jiàn)于大腸埃希菌，也見(jiàn)于某些肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、奇異變形桿菌及弗勞地枸櫞酸桿菌菌株，對(duì)阿莫西林、氨芐西林、替卡西林聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦的復(fù)合制劑耐藥，但對(duì)他唑巴坦復(fù)合制劑，如哌拉西林/他唑巴坦則高度敏感。
能水解泰能等碳青霉烯類的β-內(nèi)酰胺酶逐漸增多，大部分屬于分子分類中活性部位帶Zn的Class B中的金屬-β-內(nèi)酰胺酶（Metallo-β-Lactamase），其活性可被EDTA抑制。見(jiàn)于革蘭氏陽(yáng)性及革蘭氏陰性菌，如：蠟樣芽孢桿菌、鼻疽布霍德?tīng)柧?、脆弱似桿菌、軍團(tuán)菌、芳香黃桿菌、黃單胞菌屬及氣單胞菌屬中的不同種細(xì)菌；有的屬于分子分類中活性部位帶絲氨酸的Class A酶，常見(jiàn)于陰溝腸桿菌，粘質(zhì)沙雷菌，鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌，這些酶可被克拉維酸抑制，而不受EDTA的影響，能高度水解亞胺培南，同時(shí)也能水解氨芐西林、羧芐西林和頭孢拉定，有時(shí)還和AmpC酶同時(shí)存在，介導(dǎo)更廣泛的耐藥。
對(duì)異煙肼和利福平耐藥的多重耐藥結(jié)核分枝桿菌（Multidrug resistance Mycobacteria tuberculosis,MDR-Tb）使抗結(jié)核治療面臨更加艱巨的歷程。
六、殺滅方法
在人類和細(xì)菌的斗爭(zhēng)中，特別針對(duì)耐藥細(xì)菌進(jìn)行了大量研究，主要期望通過(guò)以下方式克服細(xì)菌耐藥：
(1)直接針對(duì)耐藥細(xì)菌研究開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物，期望只要有一種耐藥菌就開(kāi)發(fā)一種新抗菌藥物，這是最理想的辦法，但結(jié)果令人失望，細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越抗菌藥物研究速度，且抗菌藥物研究開(kāi)發(fā)難度越來(lái)越大。
(2)克服耐藥機(jī)制，恢復(fù)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的敏感性，如針對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的bete -內(nèi)酰胺酶，研究合成酶抑制劑，將酶抑制劑和抗菌藥物聯(lián)合使用，在克服細(xì)菌耐藥同時(shí)發(fā)揮抗菌藥物的殺菌作用。迄今為止，臨床可供使用的只有bete -內(nèi)酰胺酶抑制劑和青霉素（或頭孢菌素）復(fù)方應(yīng)用，其他眾多耐藥機(jī)制尚無(wú)法克服。
(3)抗菌藥物替代產(chǎn)品，如抗菌多肽、噬菌體等，但大多停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，離臨床應(yīng)用還很遙遠(yuǎn)。
根據(jù)大量研究，最有效的辦法是避免細(xì)菌耐藥，保持抗菌藥物活性，要達(dá)到這一目的的最終辦法是合理使用抗菌藥物。
七、研究進(jìn)展
越來(lái)越多的細(xì)菌逐漸產(chǎn)生抗生素耐藥性，這已經(jīng)成了對(duì)抗細(xì)菌感染的一大挑戰(zhàn)。比利時(shí)法蘭德斯生物中心（VIB）與布魯塞爾自由大學(xué)（VUB）的科學(xué)家們研究發(fā)現(xiàn)一種化學(xué)物質(zhì)能作為新的藥物來(lái)治療細(xì)菌感染，特別是針對(duì)尿路感染癥狀。與大多數(shù)抗生素相比，這種藥物不會(huì)殺死致病細(xì)菌，而只是使其失去作用。這項(xiàng)新策略的優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)影響其他無(wú)害并可能對(duì)人體有用的細(xì)菌，同時(shí)還能降低致病細(xì)菌傳染與產(chǎn)生抗藥性的風(fēng)險(xiǎn)。
研究表明，造成人體感染的大多數(shù)致病細(xì)菌都以非常相似的方式先行附著在細(xì)胞上。研究團(tuán)隊(duì)一直專注于找出避免感染的新方法，以求能有效抑制這關(guān)鍵一步，并針對(duì)導(dǎo)致近80%尿路感染的尿路致病大腸桿菌（the uropathogenic E. coli）進(jìn)行深入研究。
研究人員發(fā)現(xiàn)，為了防止被尿液代謝出人體，尿路致病大腸桿菌依附在結(jié)構(gòu)有如毛發(fā)一般的“I型菌毛”（type 1 pili）上?？茖W(xué)家研究該類菌毛的生成機(jī)制，并生產(chǎn)出阻擾這類菌毛生成的抑制劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，在此化學(xué)成分作用下尿路致病大腸桿菌不再能依附于菌毛生存，自然也就無(wú)法再感染人體。尿路致病大腸桿菌并非是采用此機(jī)制附著細(xì)胞的唯一致病細(xì)菌。如果下一步的研究證實(shí)研究團(tuán)隊(duì)采用的這種化學(xué)物確實(shí)能有效防治尿路感染，那么今后就可以采用這種策略對(duì)抗其他感染性疾病，如食物中毒或旅行者腹瀉（traveler‘s diarrhea）。
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