腫瘤微環(huán)境之CD4 T細(xì)胞：角色多變的心機(jī)細(xì)胞！
小楊 / 2024-12-31 09:03:01
CD4 T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵，分多種亞型，Th1促抗腫瘤，Th2、Treg抑腫瘤，Th17作用復(fù)雜，各亞型在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)善惡兩面，研究有助于腫瘤免疫治療。
CD4 T細(xì)胞成名于病毒免疫學(xué)領(lǐng)域，臭名昭著的艾滋病病毒HIV攻擊對(duì)象正是CD4 T細(xì)胞，當(dāng)體內(nèi)CD4 T細(xì)胞被HIV消耗殆盡，人體免疫系統(tǒng)直接崩潰導(dǎo)致患者免疫功能衰竭而死亡，可見(jiàn)CD4 T細(xì)胞在人體免疫系統(tǒng)中具有舉足輕重的地位。
而在腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域，CD4 T細(xì)胞的受到的關(guān)注度相對(duì)較少，因此，就來(lái)八卦一下具有多重人格的CD4 T細(xì)胞。
CD4 T細(xì)胞通常也稱(chēng)為輔助性T淋巴細(xì)胞（CD4 Helper T Cells），它的成長(zhǎng)經(jīng)歷和CD8 T細(xì)胞一樣，也是在胸腺由淋巴祖細(xì)胞經(jīng)過(guò)克隆選擇/雙陰/雙陽(yáng)等層層篩選分化而成。
與CD8 T細(xì)胞活化需要MHCI-抗原復(fù)合體不同，CD4 T細(xì)胞活化第一信號(hào)來(lái)自MHCII-抗原復(fù)合體。
之所以說(shuō)CD4 T細(xì)胞具有多重人格，主要是不同于鋼鐵直男CD8 T細(xì)胞，CD4 T細(xì)胞多少有點(diǎn)陰柔善變的感覺(jué)，初始CD4 T細(xì)胞（Th0）可分化成Th1，Th2，Th17、Tfh以及Treg等多種亞型。每一種亞型性情各異且在腫瘤免疫微環(huán)境的發(fā)揮各自不同的功能。
1、輔助性T細(xì)胞-1（Th1）
h1細(xì)胞是家族長(zhǎng)子，它是最早被發(fā)現(xiàn)的表型之一，體現(xiàn)了CD4 T細(xì)胞家族溫順善良的一面。
Th1細(xì)胞能夠分泌γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)等細(xì)胞因子，在腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程中，這些細(xì)胞因子對(duì)于CD8 T細(xì)胞及NK細(xì)胞的活化及增殖至關(guān)重要，既有助于CD8 T及NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也可以幫助抗原提呈細(xì)胞(APC)的捕捉遞呈腫瘤相關(guān)抗原，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，真正體現(xiàn)了CD4 家族“輔助性”的家風(fēng)。
但由于腫瘤微環(huán)境免疫抑制的特質(zhì)，腫瘤組織中Th0向Th1細(xì)胞分化受抑制，相比于其他CD4 T細(xì)胞亞群，Th1細(xì)胞這一分支在腫瘤組織中顯得人丁凋零，無(wú)法發(fā)揮其作為輔弼良臣的職責(zé)。
2、輔助性T細(xì)胞-2（Th2）
Th2細(xì)胞和Th1細(xì)胞是一對(duì)水火不相容的冤家，Th2的個(gè)性也與Th1截然不同，兩個(gè)亞型通常是相生相克、此消彼長(zhǎng)。
Th2它主要分泌產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子一方面能夠抑制Th0向Th1細(xì)胞分化；另一方面也能夠促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）及髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制性細(xì)胞的分化增殖；在腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程中，發(fā)揮抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用。
因此，Th1/Th2的平衡狀態(tài)也體現(xiàn)了機(jī)體的免疫狀態(tài)（Th1/Th2漂移）；在腫瘤局部，腫瘤免疫抑制微環(huán)境決定了Th1/Th2主要是以Th2細(xì)胞占主導(dǎo)。此外，Th1/Th2比例也常用于預(yù)測(cè)抗腫瘤治療藥物療效及腫瘤預(yù)后。
3、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）
Treg細(xì)胞是CD4 T 細(xì)胞家族中最受關(guān)注的表型之一，其本質(zhì)一個(gè)免疫抑制亞型，但具有雙重人格。
作為天使一面，Treg細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致的病理性免疫應(yīng)答，它猶如消防員一樣，帶著消防栓到處滅火，控制炎癥反應(yīng)；在維持自身免疫耐受和機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
但在腫瘤微環(huán)境中它卻暴露出魔鬼的一面，它通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等抑制因子及影響樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）成熟等方式，抑制CD8 T細(xì)胞的增殖、代謝及殺傷功能，通過(guò)抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖。
基于上述機(jī)制，Treg細(xì)胞也成為目前腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)靶向消除Treg抑制功能（如CTLA-4抗體），能夠增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞殺傷功能并提高抗腫瘤療效?？梢?jiàn)，對(duì)于人體而言，Treg細(xì)胞是一把雙刃劍，如果讓它在合適的地方發(fā)光發(fā)熱是未來(lái)需要重點(diǎn)研究的方向。
4、輔助性T細(xì)胞-17（Th17）
Th17 細(xì)胞CD4 細(xì)胞家族中的小眾群體，在外周血及組織中所占比例極低。但在腫瘤微環(huán)境中，Th17細(xì)胞比例明顯升高，由于相對(duì)不受關(guān)注且研究較少，它在腫瘤微環(huán)境中的作用顯得有點(diǎn)讓人著摸不透。
它一方面可以分泌IL-17F、IL-21、IL-22及IFN-γ等細(xì)胞因子，通過(guò)抗腫瘤血管生成及募集激活CD8 T細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)增殖。另一方面，Th17細(xì)胞也可以表達(dá)CD39 和CD73等具有免疫抑制效應(yīng)的分子，同時(shí)可分泌IL-10等免疫抑制因子，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)增殖。
因此，Th17細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中扮演著敵人還是朋友的角色，仍需要我們進(jìn)一步探究。
上述我們大致介紹了CD4家族成員中與腫瘤微環(huán)境關(guān)系比較緊密的幾個(gè)主要亞型，還有一些更冷門(mén)點(diǎn)的亞型如Th9、Th22、Tfh等我們就沒(méi)有一一列舉了。
雖然看起來(lái)家族分支眾多且各自性情迥異，但他們?cè)谀[瘤組織中的作用無(wú)非善惡兩面。
善的一面是促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制腫瘤生長(zhǎng)，代表人物是Th1細(xì)胞，近年來(lái)研究也發(fā)現(xiàn)的CD4 T細(xì)胞也能夠轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD4+CTL），展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤能力。
惡的一面是幫助腫瘤逃逸，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，代表人物就是Th2和Treg細(xì)胞?；蛟S猶如凡人一般，在每個(gè)CD4 T細(xì)胞心中同時(shí)住著一個(gè)魔鬼和天使，只是在腫瘤不同發(fā)展階段，面對(duì)不同的誘惑，誰(shuí)先被喚醒而已。
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