王紅陽院士Hepatology解析肝癌患者中紅細胞增多癥的分子機制
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 來源：生物通 / 2016-12-01 08:13:32
近日國際著名肝臟疾病雜志Hepatology在線發(fā)表了第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院題為“ErythrocytosisinhepatocellularcarcinomaportendspoorprognosisbyrespiratorydysfunctionsecondarytomitochondrialDNAmutations”的研究論文，這項研究結(jié)果表明，癌細胞來源的促紅細胞生成素在肝細胞癌的進展中發(fā)揮一定的作用，并且EPO/EPOR可被視為具有紅細胞增多癥的肝癌患者的一個治療靶標(biāo)。中國工程院院士王紅陽(Hong-yangWang)教授和第二軍醫(yī)大學(xué)的WenWen博士是這篇論文的共同通訊作者。
紅細胞增多癥（Erythrocytosis）與許多類型的腫瘤相關(guān)，包括腎細胞癌、腦膜瘤以及肝細胞癌（HCC）。紅細胞增多癥是HCC中最常見的一種副腫瘤性綜合征，存在于3%到12%的患者當(dāng)中。據(jù)報道，肝癌細胞負責(zé)生產(chǎn)促紅細胞生成素（EPO），EPO可導(dǎo)致肝癌患者中的紅細胞增多癥。然而，驅(qū)動癌細胞相關(guān)的EPO生產(chǎn)的分子機制，一直都是未知的。
EPO是一種多效性細胞因子，調(diào)節(jié)著紅細胞生成、血管生成、細胞保護和增殖。在成人當(dāng)中，它主要是由腎臟的腎小管間質(zhì)細胞產(chǎn)生的。然而，在胎兒發(fā)育階段，肝臟是EPO的主要來源。EPO通過結(jié)合EPO受體（EPOR）而發(fā)揮作用，EPOR主要表達于紅系祖細胞的表面。當(dāng)缺乏EPO時，EPOR作為二聚體出現(xiàn)，并且與Janus激酶-2（JAK-2）酪氨酸激酶分子相關(guān)。在EPO結(jié)合后，EPOR的構(gòu)象發(fā)生改變并激活JAK2相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致這些細胞的增殖、存活和分化。
EPOR在非造血細胞起源的腫瘤細胞系中表達，包括HCC、乳腺癌和宮頸癌，這是很值得關(guān)注的，因為合成的EPO經(jīng)常被用來治療癌性貧血，并能對腫瘤細胞產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的增殖和/或存活效應(yīng)。越來越多的臨床前證據(jù)表明，內(nèi)源性EPO可以促進腫瘤細胞增殖、干細胞的自我更新以及治療的耐藥性。同樣，一些臨床試驗已經(jīng)表明，在治療過程中施用紅細胞生成刺激劑，可減少無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
為了調(diào)查某些肝癌患者中紅細胞增多癥發(fā)展的潛在機制，該研究小組對腫瘤和癌旁正常肝樣本進行了全轉(zhuǎn)錄組和線粒體DNA（mtDNA）測序。他們發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA突變導(dǎo)有助于缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的積累，由于三羧酸（TCA）循環(huán)代謝物的耗盡。持續(xù)增加HIF可誘導(dǎo)肝癌細胞強大的EPO表達和分泌，從而促進紅細胞增多癥和HCC的進展。為了阻斷EPO/EPOR信號，研究人員使用一個EPOR胞外區(qū)Fc融合蛋白，并成功地在體外和體內(nèi)抑制了腫瘤的生長。這些研究結(jié)果表明，癌細胞來源的促紅細胞生成素在HCC的進展中發(fā)揮一定的作用，并且，EPO/EPOR應(yīng)被視為具有紅細胞增多癥的肝癌患者的一個治療靶標(biāo)。
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